RNA longo não codificador ativa a produção de mediadores pró inflamatórios

Figura 1- RNAs longos não-codificadores (LncRNAs). (A) Visão geral de propriedades desempenhadas por LncRNA. Entre outras funções, LncRNAs podem atuar como andaimes para a formação de complexos RNA-proteína e podem ligar-se em sítios específicos da cromatina (Duncan Ayers, 2013).  (B) Modelo representado por Huang e colaboradores, no qual DDX5-Rmrp é recrutado para regiões da cromatina ocupadas por RORγt, formando-se o complexo Rmrp-DDX5- RORγt, que é fundamental para a programação gênica Th17.

Nos últimos anos, com o advento de novas tecnologias de sequenciamento e análise da expressão gênica, milhares de LncRNAs (RNAs longos não codificadores) têm sido identificados em diversos subtipos celulares, bem como em diferentes espécies de seres vivos. Embora já se tenha documentado que LncRNAs estão envolvidos com diversos processos biológicos, e até mesmo com a regulação das respostas imunológicas inata e adaptativa, as performances moleculares realizadas por tais RNAs não codificantes ainda permanecem um grande mistério.

Em estudo publicado na Nature pelo grupo de Dan R. Littman, em dezembro do último ano, tem-se demonstrado mecanisticamente como um LncRNA pode atuar em conjunto com “fatores de transcrição máster” a fim de promover a expressão de genes específicos de um subtipo celular. No caso deste artigo, portanto, os autores tiveram como objetivo a identificação de moléculas acessórias/parceiras de RORγt em células Th17.

RORγt é um fator de transcrição (TF) responsável por diversas funções, as quais variam de subtipo para subtipo celular. Em células T, este TF é responsável por fazer com que células TCD4+ assumam todas as características de uma célula Th17, majoritariamente caracterizada pela produção das interleucinas IL-17A, IL-17F e IL-22, bem como a expressão de IL-23R, IL-1R1 e CCR6. Tal subtipo celular, além de atuar na proteção de barreiras epiteliais contra infecções bacterianas e fúngicas, também está relacionado com múltiplas doenças autoimunes.

Com a diferenciação in vitro de células Th17 e posterior imunoprecipitação de RORγt, o grupo evidenciou, com o uso de espectrometria de massa, a RNA helicase DDX5 como a molécula que essencialmente interage com RORγt em células Th17. Com o uso de células TCD4+ deficientes de DDX5 (Ddx5^fl/flCD4-Cre mice), foi verificado que esta molécula é dispensável para o comprometimento de células T naïve para com a linhagem Th17, mas é fundamental para a execução de suas funções efetoras, evidenciada pela reduzida produção de IL-17A quando comparadas à células T selvagens. In vivo, foi verificado que a deficiência de DDX5 em células TCD4+ reduziu a severidade de colite e esclerose múltipla, doenças inflamatórias decorrentes da exacerbada produção de IL-17 por células T.

Dentre os domínios de DDX5 responsáveis pela indução de genes relacionados com o perfil Th17, o grupo evidenciou que seu domínio RNA-helicase é crítico para a produção de IL-17. Ou seja, a interação de DDX5 com algum RNA no núcleo é fundamental para a atividade transcricional ótima de RORγt. Deste modo, o sequenciamento de RNAs que encontravam-se associados a DDX5 e RORγt resultou no LncRNA Rmrp que, quando transitoriamente silenciado, ou até mesmo mutado pontualmente, atenuou consideravelmente a produção de IL-17A. Por fim, o grupo demonstrou que Rmrp é fundamental para a montagem do complexo Rmrp-DDX5- RORγt que, por sua vez, permite a interação do complexo com loci específicos no DNA, coordenando toda a programação genética de células T para o subtipo Th17.

Os autores sugerem que a regulação do complexo Rmrp-DDX5-RORγt representa uma maneira específica de modular circuitos transcricionais de células Th17 patogênicas, e concluem que um melhor entendimento deste “sistema regulatório transcricional” e a identificação de novos parceiros de RORγt proverá novas abordagens terapêuticas para o tratamento de doenças autoimunes e imunodeficiências.

Referencias

W. Huang et al., DDX5 and its associated lncRNA Rmrp modulate T_H17 cell effector functions.Nature 528, 517–522 (2015).

A.  Duncan. Long Non-Coding RNAs: Novel Emergent Biomarkers for Cancer Diagnostics. Journal of Cancer Research and Treatment 1, no. 2 (2013): 31-35.

Post de Mikhael Haruo Fernandes de Lima, doutorando do FMRP/IBA-USP.