domingo, 13 de setembro de 2015

Journal Club IBA: Ácido retinóico confere estabilidade a células Th1 e impede sua conversão para um perfil Th17


Desde o descobrimento das células Th1 e Th2 por Tim Mosmann e Robert Coffman em 1986 (aqui), muita coisa aconteceu. Hoje em dia, sabemos que diversos subtipos de células T auxiliar além de Th1 e Th2 existem e que possuem um importante papel no sistema imunológico.
 Ao contrário do que se pensava na época de Mosmann e Coffman, atualmente sabemos que os subtipos de células T não são tão estáveis como se imaginava. Eles apresentam plasticidade que por sua vez, dependendo do contexto, podem ter um caráter prejudicial. Por exemplo, foi demonstrado que células Th17 produtoras de IFNg são encontradas em diversas doenças auto-imunes, como doença inflamatória intestinal (aqui), artrite idiopática juvenil (aqui) e esclerose múltipla (aqui). Células Treg que perdem a expressão de Foxp3 e se tornam Th17 possuem um papel importante na artrite reumatóide (aqui); e células Th2 produtoras de IL-17 já foram associadas com a gravidade da asma (aqui). Portanto, é de extrema importância caracterizar os mecanismos pelos quais um determinado subtipo de célula T se torna estável.
Modificações epigenéticas são capazes de estabilizar a expressão gênica e, dessa forma, acredita-se que desempenham um papel importante na estabilidade de células T. No entanto, os fatores que coordenam essas alterações na cromatina, com consequente alteração na ativação/repressão de fatores de transcrição ainda não foram completamente definidos.
Neste sentido, Brown e colaboradores (aqui) vieram demonstrar em um artigo extremamente elegante publicado na edição de março da revista Immunity, que o ácido retinóico é essencial no desenvolvimento e na manutenção de células Th1 (Figura 1). Essa molécula também foi demonstrada como importante na inibição do desvio de células Th1 para o fenótipo Th17.
No desenvolvimento de células Th1, o ácido retinóico atua na fase final da diferenciação promovendo o pico tardio da expressão de T-bet via o aumento da expressão de STAT4.  
Já na manutenção do fenótipo Th1, foi demonstrado através de análise epigenética realizada por ChIP-Seq que o ácido retinóico se liga em regiões promotoras e enhancers de genes importantes para a promoção do perfil Th1, como Stat4, Tbx21 (T-bet), Ifng e Irf8 através de seu receptor RARa, induzindo o recrutamento de enzimas acetiltransferases, como p300 e CBP, que remodelam a cromatina desses genes para que sejam mais expressos (promoção da linhagem Th1).
Além disso, foi observado que a sinalização do ácido retinóico atua de forma direta e indireta na inibição da conversão de uma célula Th1 para o perfil Th17. Na atuação direta, a ligação de ácido retinóico a seu receptor em regiões promotoras de genes fundamentais para a linhagem Th17, como Il6ra e Runx1, impede que esses genes sejam expressos. Na ausência do receptor de IL-6, a molécula STAT3 não é ativada e não induz a expressão do fator de transcrição master do perfil Th17, RORgt. E na ausência de expressão de Runx1, RORgt não sofre transativação e sua expressão é diminuída. Na atuação indireta, IRF8 que é expresso via sinalização de ácido retinóico compete com IRF4 para se ligar em BATF, o que impede a ação de BATF-IRF4 que é aumentar o acesso de STAT3 e RORgt a genes importantes para as células Th17 (Il17a, Il21, Il22, Il23r e Il1r).
Portanto, concluímos que o ácido retinóico tem papel fundamental no comprometimento de células Th1 e na inibição da plasticidade dessas células para o perfil Th17. Dessa forma, a sinalização do ácido retinóico aparece como um importante alvo de intervenção em doenças onde uma desregulação do eixo Th1-Th17 é observado.


Figura 1. Representação esquemática dos mecanismos de atuação do ácido retinóico na diferenciação e manutenção de células Th1.

  
Post por Frederico Ribeiro e Taline Klein (doutorandos/IBA/FMRP-USP)

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