Journal Club IBA: ILC2 induz a queima de gordura e limita a obesidade

As células que compõem o tecido adiposo podem ser classificadas em diferentes cores que refletem, por sua vez, papéis metabólicos únicos. No estado alimentado, por exemplo,  adipócitos de gordura branca acumulam triglicérides como uma forma de estocar energia. Ao passo que, após a exposição ao frio, os  adipócitos em depósitos de gordura marrom aumentam a lipólise e a expressão/atividade de uma proteína desacopladora da cadeia de elétrons chamada UCP1, a qual estimula a termogênese por desviar a energia fornecida pela oxidação de lipídeos, em produção de calor e não geração de ATP.  No entanto, novos estudos sugerem a presença de um terceiro tipo de célula de gordura, denominado ''bege'': um adipócito marrom-like, presente principalmente em depósitos de gordura branca subcutânea, que podem ser induzidos por vários estímulos e aumentar o gasto energético pela produção de calor em um processo denominado de “amarronzamento” do tecido adiposo branco. Recentemente foi visto que células linfóides inatas do grupo 2 (ILC2), bem caracterizadas na proteção contra infeções por helmintos, quando presentes no tecido adiposo branco de camundongos parecem exercer um importante papel regulador na homeostase metabólica [1]. Nesse sentido, Brestoff e colaboradores [2] demonstraram, de maneira bastante elegante, o papel dessas células no processo de “amarronzamento” do tecido adiposo branco e consequente regulação da homeostase metabólica, no contexto de obesidade em humanos. Inicialmente, os autores identificaram as ILC2s também no tecido adiposo branco humano e demonstraram que a redução dessas células é uma característica comum da obesidade, tanto em camundongos como em humanos. Através de uma série de experimentos utilizando modelos murinos knockouts para IL-33 e o tratamento de animais com rIL-33, além de experimentos com transferência adotiva de ILC2s, foi possível compreender o papel das ILC2s no amarronzamento do tecido adiposo branco. Os animais knockouts para IL-33 apresentam aumento no peso corporal e massa do tecido adiposo. Por outro lado, os animais tratados com IL-33 apresentam redução na adiposidade, aumento nas ILC2s e no tecido adiposo bege. Experimentos de transferência adotiva elucidaram que a ação da IL-33 no amarronzamento do tecido adiposo branco é dependente das ILC2s. Além disso, por meio da análise da expressão gênica dessas ILC2s foi identificado aumento na expressão do gene Pcsk1, que codifica a pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), a qual promove a clivagem de pró-hormônios em suas formas ativas. Adicionalmente e de forma bastante interessante, foi também observado o aumento na expressão de Penk, a pró-encefalina A, que é clivada pela PCSK9 gerando peptídios como a metionina encefalina (MetEnK). Por fim, foi demonstrado que as ILC2s produzem a MetEnk e que essa proteína atua diretamente em receptores presentes no adipócito bege, induzindo dessa forma, a expressão de UCP1 e o “amarronzamento” do tecido adiposo branco. Em conjunto, o trabalho demonstrou uma nova função para a via de IL-33/ILC2s regulando a homeostase energética através da produção de peptídeos de encefalina que atuam nesse processo de “amarronzamento”.

Figura 1: Via de IL-33/ILC2s na regulação da obesidade. A produção de IL-33 atua nas ILC2s, induzindo a síntese de citocinas e peptídeos de encefalina, que atuam diretamente no tecido adiposo branco, aumentando a expressão de UCP1, convertendo esse tecido em tecido adiposo bege, resultando em maior gasto energético e redução da adiposidade, consequentemente evitando a obesidade. Em situações de obesidade as ILC2s estão reduzidas no tecido adiposo branco, resultando em menor expressão de UCP1 e menor gasto energético, e em consequência maior adiposidade levando ao aumento de peso.

1.         Molofsky, A.B., et.al. Innate lymphoid type 2 cells sustain visceral adipose tissue eosinophils and alternatively activated macrophages. J. Exp. Med, 210, p.535–49, 2013.

2.         Brestoff, J.R., et al. Group 2 innate lymphoid cells promote beiging of white adipose tissue and limit obesity. Nature, 519(7542), p. 242-6, 2015.

Post de Amanda Zangirolamo e Gabriela Pessenda, alunas de doutorado IBA/FMRP-USP.