JOURNAL CLUB IBA: HIF1-α e AHR, uma união que controla o metabolismo e a diferenciação das células T reguladoras tipo 1

As células T passam por diferentes processos no seu metabolismo para se diferenciarem e desempenharem suas funções. Estas células podem ser influenciadas por diferentes fatores, tais como nutrientes, moléculas co-estimuladoras, presença de oxigênio e citocinas. Em geral, as células T em repouso utilizam principalmente a fosforilação oxidativa para a produção de ATP. Já as células T ativadas, aumentam a fosforilação oxidativa e a via de glicólise, que sustentam o crescimento e proliferação celular. No entanto, cada população de células T possui diferentes moléculas que regulam esses processos metabólicos, tanto em nível transicionais, quanto pós-transicionais. Como exemplo, enquanto células T reguladoras (Foxp3+) utilizam a via de oxidação lipídica, coordenada por AMPK, para obtenção de energia; células Th17 utilizam predominantemente a via de glicólise aeróbica, cujos principais reguladores são o mTORC1 e HIF1-α. O HIF1-α pode ser regulado positivamente nas células T, por uma grande variedade de estímulos, como ativação de TCR e CD28, produtos microbianos (LPS), IL-6, e em condições de hipóxia. Nas células Th17, é descrito por ser um fator chave na diferenciação, promovendo a expressão de genes relacionados à via glícolítica, bem como de RORγT, além de induzir a ubiquitinação e degradação de Foxp3 via proteassoma.

Embora as vias metabólicas que levam à diferenciação da maioria dos subtipos de células T já estejam caracterizadas, ainda não existem trabalhos que descrevem por quais vias as células Tr1 (CD4+ IL-10+ IFN-) obtêm energia. Em trabalho publicado este mês na Nature Medicine, Mascanfroni e colaboradores demonstram que HIF1-α é o fator transcricional responsável pelo controle metabólico de células Tr1 em fases precoces da diferenciação, induzindo a transcrição de genes que codificam para enzimas relacionadas à via glícolítica. Esta via, como demonstrado por diferentes metodologias, é a principal utilizada pelas células Tr1 durante sua diferenciação. Entretanto, em fases mais tardias, AHR passa a ser expresso em altos níveis e tem como papel induzir a degradação de HIF1-α, assumindo o controle desta via metabólica, bem como induzindo a expressão de CD39, IL-10 e IL-21, moléculas características deste subtipo celular. De modo curioso, quando há indução de HIF1-α em fases mais tardias da diferenciação de células Tr1, há uma menor polarização para este subtipo, uma vez que HIF1-α é capaz, não só de impedir a translocação de AHR para o núcleo, como de induzir sua ubiquitinação e degradação. Estes resultados sugerem que AHR e HIF1-α, em diferentes fases da diferenciação, atuam como moléculas chave na função supressora e no metabolismo de células Tr1.

Post de Marcela Davoli e William Marciel.