DIA DA IMUNOLOGIA - 29 DE ABRIL - NOTA OFICIAL DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE IMUNOLOGIA

Em 29 de abril de 2005 a Federação Europeia das Sociedades de Imunologia (EFIS, na sigla em inglês) lançava o Dia da Imunologia, adotado mundialmente, com o objetivo de reforçar a consciência pública sobre o tema. Neste ano, a Sociedade Brasileira de Imunologia (SBI) vem se manifestar publicamente sobre a situação brasileira na área nestes últimos dez anos. Avanços, desafios e situações que necessitam ser corrigidas.  

Pelo SCImago, portal que inclui as revistas e indicadores científicos que podem ser utilizados para avaliar e analisar os domínios científicos, do ano 2013, o mais recente disponível, enquanto o Brasil ocupa a 13a posição na produção científica mundial em todas as áreas de investigação científica, a produção da Imunologia brasileira ocupa a 12a posição na pesquisa mundial em Imunologia. Na última década é possível destacar o incrível avanço da imunologia terapêutica, utilizada no processo de diminuição de danos e/ou cura de alguma doença. Em 2013, por exemplo, o sucesso clínico da imunoterapia para o câncer foi reconhecido pelos editores da revista Science com a designação de "Breakthrough of the Year" (Couzin-Frankel, Science 2013). No entanto, as possibilidades terapêuticas não são restritas ao câncer e estão sendo aplicadas em outros tipos de doenças, incluindo as doenças negligenciadas, como a Doença de Chagas, Leishmaniose, Dengue, Hanseníase, dentre outras.

Apesar destes recentes avanços na Imunologia, ainda persistem algumas deficiências significativas se compararmos a pesquisa realizada no Brasil com aquelas realizadas nos países desenvolvidos. Uma clara expressão destas deficiências é a dificuldade que nossos pesquisadores têm encontrado para publicar em revistas de grande impacto por condições de precariedade relatadas na "Carta de Ribeirão" (Documento elaborado com base nas discussões sobre política científica no XXXII Congresso da Sociedade Brasileira de Imunologia em Ribeirão Preto, Outubro de 2008).

Ao longo destes anos, muito se evoluiu no desenvolvimento científico brasileiro. Entretanto, a ciência brasileira ainda prescinde de várias medidas que devem ser tomadas com a maior brevidade possível. A seguir pontos que acreditamos imprescindíveis a curto e médio prazo para tornar a imunologia brasileira mais competitiva:

1) Aumento dos investimentos em C&T para 2% do PIB brasileiro com investimento sustentado de longo prazo em C&T. Estando alinhado com as demandas propostas pela Academia Brasileira de Ciências (ABC) e a Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência (SBPC). Hoje o investimento brasileiro em C&T está estimado em 1,2% do PIB, não levando em consideração os cortes e contingenciamentos ocorridos no orçamento de 2015;

2) Maior brevidade para aquisição de equipamentos e insumos importados. Apesar de diversas leis e regulamentações terem sido aprovadas ou propostas, ainda sofremos com uma importante morosidade nas importações de equipamentos e insumos científicos. Está em tramitação na Câmara dos Deputados, o Projeto de Lei no. 4411/2012, de autoria do Deputado Romário, que "propõe a eliminação da burocracia de importação de mercadorias destinadas à pesquisa científica e tecnológica através da criação, pelo CNPq, de um cadastro nacional de pesquisadores que teriam liberação imediata das mercadorias a eles destinadas". A SBI apóia integralmente essa iniciativa e solicita maior agilidade na tramitação deste projeto pelo Congresso Nacional, que neste momento foi arquivado pela Mesa Diretora da Câmara dos Deputados;

3) Maior agilidade na análise e aprovação de protocolos que dependem de agências regulatórias como ANVISA, CONEP, CTNBio, CONCEA, etc. A utilização de amostras humanas para pesquisas científicas, organismos geneticamente modificados (OGM), animais de experimentação, dentre outras, requer aprovação por agências e/ou comissões regulatórias para o início e andamento dos protocolos. A morosidade e a grande carga de burocracia destas agências impactam significantemente no andamento das pesquisas que necessitam de agilidade para poder estar competitiva a nível mundial. A transparência no julgamento e uma maior agilidade nas análises dos projetos científicos devem ser um objetivo a ser alcançado;

4) Autonomia nacional de produção de insumos para C&T, incluindo imunobiológicos e produção de animais de experimentação de alta qualidade. O Brasil deve ter como uma das suas prioridades o desenvolvimento de um parque industrial que tenha capacidade para suprir as necessidades da pesquisa científica nacional de alto nível e de qualidade, com agilidade de produção necessária para suprir a ciência de excelência.

Ainda que os pontos acima sejam para Imunologia no Brasil e para a pesquisa em ciências biomédicas em geral, consideramos que grande parte dos pontos levantados devem ter impacto em C&T do país de uma maneira geral. A sociedade brasileira não pode mais prescindir dos avanços científicos e de desenvolvimento tecnológico que irão agregar uma maior qualidade de vida, principalmente aqueles relacionados à saúde da nossa população.

Finalmente, neste Dia da Imunologia é necessário falar de vacinação. A escolha se deve às recentes campanhas que difundem de forma fantasiosa e distorcida de dados sobre insegurança das vacinas. A SBI reforça que um dos principais avanços em expectativa e qualidade de vida para a população mundial se deu pelo desenvolvimento e implementação de vacinação da população.

Devemos lembrar do impacto da vacina contra a Varíola, uma doença que está erradicada e das campanhas de vacinação contra Poliomielite, que está praticamente erradicada no Brasil. Precisamos, ainda, ressaltar a importância das vacinas contra as doenças infantis como Sarampo, Varicela, Coqueluche, dentre outras, que impactam de forma expressiva na diminuição da mortalidade infantil. Recentemente repercutiu muito bem o esforço brasileiro para obtenção de uma vacina contra o HIV, a inclusão da vacina contra o HPV em adolescentes e o desenvolvimento da vacina contra a Dengue. A SBI gostaria de reforçar a importância da vacinação para saúde publica brasileira, assim como mundial e que não devemos em nenhum momento duvidar da eficácia desta conquista da Imunologia.

São Paulo, 29 de abril de 2015.

Diretoria da Sociedade Brasileira de Imunologia

Journal Club IBA: As duas faces do IFN-β…

Diferentes efeitos do tratamento com IFN-β em subgrupos de pacientes com Esclerose Múltipla (MS) e na EAE murina. Em modelo murino de EAE, o tratamento com IFN-β melhora a doença induzida por Th1, mas não por Th17, já que na primeira os níveis de células T produtoras de IFN-γ e IL-17 são reduzidos na Medula Espinhal e aumentam a produção de IL-10 no Baço, enquanto na última foram demonstrados dados inversos. Em pacientes com MS, a análise de 28 citocinas e quimiocinas no soro indicou que um subgrupo que não responde à terapia com IFN-β tiveram níveis elevados de IL-17F e IFN-β antes do tratamento quando comparados à pacientes respondedores.

          O IFN-β é a principal terapia para pacientes portadores da Esclerose Múltipla (MS, em inglês) em todo o mundo. Desde o início da sua utilização, milhares de pessoas possuem melhoras significativas de seus quadros clínicos frente ao uso deste potente imunobiológico. O curioso é que, apesar de muitas pessoas portadoras da doença se beneficiarem com seu uso, o IFN-β é efetivo apenas em 2/3 dos pacientes que os utilizam, enquanto que, dentre o 1/3 que não se beneficiam, alguns exibem até uma piora de seu quadro clínico...Mas, por que alguns pacientes respondem bem a esta terapia, e outros não?

Baseando-se nesta questão, o grupo da Universidade de Stanford, liderado por Robert Axtell e Chander Raman, investigou os efeitos do IFN-β sobre células Th1 e Th17, populações de células importantes na patogenia da MS. Os autores demonstram que IFN-β é capaz de bloquear a produção de IL-17, in vitro, atuando de maneira sinérgica com IFN-γ na inibição da diferenciação das células Th17. Apesar de exercer efeito direto sobre as células Th17, o IFN-β parece não modular a produção de IFN- γ por células Th1. Entretanto, células Th1 aumentam substancialmente a produção de IL-10 frente ao estímulo com esta citocina. O mesmo foi observado em células humanas isoladas de indivíduos saudáveis e polarizadas em cultura, sugerindo que, em caso de doença, o mecanismo de controle pode depender do subtipo de célula T helper envolvido, que possui ou não a capacidade de produzir IL-10 frente ao IFN-β. A fim de correlacionar os dados obtidos in vitro com o possível papel que IFN-β exerce in vivo, células Th1 ou Th17-MOG-específicas foram transferidas para camundongos C57BL/6, submetidos ou não ao tratamento com IFN-β. Apenas animais que receberam células Th1 MOG-específicas e foram tratados com IFN-β não desenvolveram EAE, enquanto os que receberam células Th17 exibiram piora dos sinais clínicos da doença. Isso porque camundongos que receberam células Th1 MOG-específicas apresentaram aumento de células Th1 produtoras de IL-10 no baço e baixíssimos números de células T inflamatórias na medula espinhal; enquanto aqueles que receberam células Th17 MOG-específicas demonstraram um perfil totalmente inverso. Assim como demonstrado in vitro, para que IFN-β exerça sua função in vivo, também foi necessária a cooperação com IFN-γ. Estes resultados demonstram, elegantemente, que no modelo de EAE, o IFN-β é capaz de prevenir/melhorar a doença apenas quando desencadeada por células Th1, e não por Th17.

          Por fim, os autores investigaram se os níveis de IL-17 no soro de pacientes com MS poderiam indicar se o indivíduo responderá ou não ao tratamento com IFN-β. De fato, pacientes não respondedores ao tratamento possuíam altos níveis de IFN-β e IL-17F no soro. Assim, estas citocinas atuariam como possíveis biomarcadores, que indicariam quais indivíduos deveriam ou não ser submetidos ao tratamento com IFN- β, possibilitando que outros tratamentos provavelmente mais eficazes sejam utilizados e evitando o desenvolvimeno de efeitos colaterais indesejados.

Referências:

Axtell R C et al.  T helper type 1 and 17 cells determine efficacy of interferon-β in multiple sclerosis and experimental encephalomyelitis. Nat Med. 2010 Apr;16 (4) 406–412.

Wekerle H, Hohlfeld R. Molecular oracles for multiple sclerosis therapy. Nat Med. 2010 Apr;16(4):376-7.

Post de: Marcela Davoli e Renan Carvalho (Doutorandos IBA- FMRP-USP).

JOURNAL CLUB IBA: Young AIREs go on to rule

O fator de transcrição AIRE, regula a tolerância imunológica, induzindo em células epiteliais tímicas medulares (mTEC) a expressão de antígenos tecido-específicos que direcionam a seleção do repertório de células T. A mutação no gene que codifica essa proteína está associada com a manifestação de uma síndrome autoimune poliglandular rara, denominada como APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy), a qual é caracterizada pela redução de células T reguladoras (T_Reg) (1). Então, será que a ausência de AIRE tem impacto na geração de células T_Reg ao longo do tempo? Essa foi a pergunta que motivou o grupo de Diane Mathis a desvendar mais essa função, ainda desconhecida, desse fator de transcrição. No artigo publicado na Science, Yang e colaboradores (2015) demonstraram que a expressão de AIRE, durante o período neonatal, é importante para a geração de células T_Reg, as quais mantêm a tolerância imunológica e evitam o desenvolvimento de doenças autoimunes. Primeiramente, os autores mostraram que tanto a porcentagem como o número de células T_Reg estavam reduzidos em camundongos Aire^-/- logo após o nascimento e que quando essas células eram depletadas condicionalmente durante os dez primeiros dias, os animais desenvolviam uma doença autoimune descontrolada em vários órgãos, fenótipo típico de animais deficientes para AIRE. Além disso, a transferência de células T_Reg  WT, mas não daquelas provenientes de animais Aire^-/- foi capaz de prevenir o desenvolvimento da doença em camundongos desprovidos de T_Reg neonatais. Portanto, essas achados indicam que AIRE promove a geração de células T_Reg as quais são responsáveis por prevenir um ataque autoimune nos órgãos periféricos.   

Comentário: Leavy, Olive. Young AIREs go on to rule. Nature Reviews Immunology, v.15. 2015.

Post Annie Rocío Piñeros Alvarez e Natália Ketelut Carneiro (doutorandas FMRP/USP - IBA)

Journal Club IBA: A microbiota como fonte de adjuvantes naturais durante o processo de vacinação

A vacina TIV (vacina trivalente inativada da influenza) é composta por três cepas do vírus da influenza, com ausência de adjuvante. O mecanismo pelo qual a vacina induz uma resposta imune ainda não está claro. Estudos demonstram que a resposta humoral para TIV requer a sinalização via toll-like receptor 5 (TLR5) a partir da microbiota intestinal.

O trabalho publicado recentemente (veja aqui) demonstrou que camundongos Tlr5^-/^-  vacinados com TIV apresentaram níveis reduzidos de anticorpos IgG frente a TIV comparados com camundongos selvagens na resposta imune primária e secundária, confirmando que TLR5 tem um papel importante na resposta humoral frente a TIV.

Os autores também mostraram TLR5 não é diretamente ativada pela TIV. Sua ativação se deve a flagelina proveniente da microbiota. Para avaliar com maiores detalhes o papel da microbiota, foi realizada a eliminação parcial da microbiota dos camundongos através de tratamento com pool de antibióticos. Esses animais apresentaram diminuição nas concentrações de IgG frente à vacinação a TIV. Além disso, ao realocar camundongos germ-free em local convencional foi observado que a resposta de anticorpos IgG foi promovida pela colonização da microbiota.

Os autores também demonstraram que a flagelina sinaliza diretamente através de TLR5 nos macrófagos e nas células B, promovendo a diferenciação e sobrevivência de plasmócitos de vida curta frente à imunização com TIV.

Estes estudos demonstram que a microbiota intestinal está envolvida na potencialização da resposta imune frente à vacinação com TIV.

Microbiota intestinal: um adjuvante natural para vacinação. Após a imunização com TIV, a flagelina, constituinte natural da microbiota, pode ativar macrófagos e plasmócitos, potencializando a resposta humoral protetora contra o vírus influenza.

Referências bibliográficas:

- Abt et al. Commensal bacteria calibrate the activation threshold of innate antiviral immunity. Immunity 37, 158-170 (2012).

- Didierlaurent et al. Flagellin pro- motes myeloid differentiation factor 88-dependent development of Th2-type response. J Immunol 172, 6922-6930 (2004).

- Nakaya et al. System biology of vaccination for seasonal influenza in humans. Nature Immunology 12, 786-795 (2011).

- Oh et al. TLR5-mediated sensing of gut microbiota is necessary fo antibody responses to seasonal influenza vaccination. Immunity 41, 478-492 (2014).

- Pulendran, B.; Ahmed R. Immunological mechanisms of vaccination. Nature 12, 509-517 (2011).

- Pabst, O.; Hornef M. Gut microbiota: a natural adjuvante for vaccination. 

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761314003124

- Ichinohe et al. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A vírus infection. Proc. Natl Acad Sci USA 108, 5354-5359 (2011).

Post de Sandra Palma e Paulo Melo (doutorandos -FMRP/IBA-USP).