JOURNAL CLUB IBA: ATIVIDADE ANTITUMORAL DE CÉLULAS TH9

As células T CD4⁺ naive, quando ativadas por antígenos específicos, podem se diferenciar em subpopulações distintas de células T helper, sendo essa diferenciação dependente do microambiente, ou seja, das citocinas presentes durante a ativação dessas células. As células T helper clássicas são os linfócitos Th1, cuja polarização é induzida pela citocina IL-12 e Th2, cuja polarização é induzida pela citocina IL-4 e foram primeiramente descritas na década de 80. No entanto, outras subpopulações têm sido descritas, tais como Treg, Th folicular, Th17, Th22 e Th9. As células Th9 foram descritas como uma subpopulação específica de célula T CD4⁺ produtora de IL-9 por Dardalhon e colaboradores e por Veldhoen e colaboradores em 2008 (1,2). Esses estudos demonstraram que células Th9 podem ser diferenciadas tanto a partir de células Th2 estimuladas com TGF-β, como a partir de células T CD4+ naive estimuladas na presença das citocinas TGF-β e IL-4. Além disso, outros trabalhos demonstraram que além da IL-9, células Th9 também produzem IL-10 e IL-21, sendo IRF4 e PU.1 os principais fatores de transcrição envolvidos na diferenciação desse fenótipo, os quais são fatores que também estão relacionados à diferenciação de Th2 e Th17 (3,4). Desde a descoberta dessa subpopulação celular, trabalhos vêm mostrando um papel importante de células Th9 no desenvolvimento de doenças alérgicas e de doenças autoimunes.  No entanto, Lu et al (2009) e Purwar et al (2012) tem apontado para uma possível ação antitumoral em modelos de melanoma pulmonar e melanoma cutâneo, respectivamente.  Esses trabalhos evidenciaram que capacidade antitumoral dessas células é dependente da produção de IL-9, entretanto os mecanismos celulares e moleculares envolvidos ainda não são completamente elucidados. Nesse sentido, o trabalho de Végran e colaboradores publicado na Nature Immunology (2014) estudam de forma mais detalhada a atividade antitumoral das células Th9, assim como os mecanismos moleculares envolvidos nessa atividade.

Nesse trabalho, os autores demonstraram que a citocina IL-1β foi capaz aumentar a produção de IL-9, IL-10 e IL-21 pelas células Th9, sendo que esse aumento foi decorrente da expressão de IRF1, já que somente as células Th9 que foram diferenciadas na presença de IL-1β expressaram esse fator de transcrição. Além disso, os autores mostraram qual a via de sinalização envolvida no aumento da produção de IL-9, IL-10 e IL-21 na presença de IL-1β. Foi observado que IL-1β sinaliza via o receptor de IL-1 (IL-1R), que uma vez ativado, recruta e ativa a molécula adaptadora Myd88. Esta, por sua vez, ativa a proteína quinase Fyn que fosforila STAT1 (e não NF-kB). STAT1 fosforilada se torna ativada e migra para o núcleo, onde se liga na região promotora de Irf1, levando a expressão dessa proteína. IRF1 então se liga, sobretudo, na região promotora de il-9 e il-21, levando ao aumento na produção dessas citocinas. 

Além disso, para comprovar a atividade antitumoral das células Th9 in vivo, nesse mesmo estudo, foram transferidas adotivamente células Th9 diferenciadas na presença ou ausência de IL-1β para camundongos com melanoma ou com adenocarcinoma pulmonar. Foi observado que as células Th9 diferenciadas na presença de IL-1β tiveram uma maior capacidade antitumoral quando comparadas às diferenciadas na ausência de IL-1β, e que essa atividade foi dependente da produção de IL-21 pelas células TH9 diferenciadas na presença de IL-1β. A atividade antitumoral de IL-21 foi decorrente da capacidade da citocina potencializar a produção de IFN-γ por células TCD8+ e NK.

Esses dados demonstram o papel importante das células Th9 na resposta antitumoral, assim como o papel da citocina IL-1β potencializando essa resposta. Nas células Th9, IL-1β induz a expressão de IRF1, que por sua vez leva ao aumento da produção de IL-21, a qual atua potencializando a produção de IFN-γ por células TCD8+ e NK e, consequentemente, aumentando a atividade citotóxica dessas células contra células tumorais (Figura 1).

Figura 1. Diferenciação de Th9 na presença de IL-1β é dependente de STAT1 e IRF e leva ao aumento da produção de IL-9 e IL-21 (adaptato de Quezada & Peggs, 2014).

Referências Bibliográficas

1.     Dardalhon, V. et al. IL-4 inhibits TGF-beta-induced Foxp3+ T cells and, together with TGF-beta, generates IL-9+ IL-10+ Foxp3(-) effector T cells. Nat Immunol. 9, 1347-55 (2008).

2.     Veldhoen, M. et al. Transforming growth factor-beta 'reprograms' the differentiation of T helper 2 cells and promotes an interleukin 9-producing subset. Nat Immunol. 9, 1341-6 (2008). 

3.     Chang, H.C. et al. The transcription factor PU.1 is required for the development of IL-9-producing T cells and allergic inflammation. Nat Immunol. 11, 527-34 (2010).

4.     Staudt, V. et al. Interferon-regulatory factor 4 is essential for the developmental program of T helper 9 cells. Immunity. 33, 192-202 (2010).

5.     Purwar, R. et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med. 18, 1248–53 (2012).

6.     Lu, Y. et al. Th9 cells promote antitumor immune responses in vivo. J. Clin. Invest. 122, 4160–71 (2012).

7. Végran, F. et al. The transcription factor IRF1 dictates the IL-21-dependent anticancer functions of TH9 cells. Nat Immunol. 15,758-66 (2014).
8. Quezada, S.A.; Peggs, K.S. An antitumor boost to TH9 cells. Nat Immunol. 15, 703-5 (2014).

Post de Jéssica Cristina dos Santos e Júlia Teixeira Cottas de Azevedo (doutorandas IBA –FMRP-USP)