Lise de vacúolos, GBPs e caspase-11

Modelo proposto para a via das GBPs e autofagia na ativação de caspase-11

Post de Danielle Mascarenhas

Hoje escrevo sobre um trabalho publicado na Nature, em maio desse ano (aqui). O artigo é muito interessante não só pelo assunto abordado, mas também por ser aquele tipo de trabalho em que o autor vai se aprofundando nos resultados até conseguir propor um modelo coeso para explicar a biologia do sistema, o que certamente requereu muito trabalho.

Já é descrito que a produção de IFN-I dependente de TRIF é essencial para indução da morte celular dependente de caspase-11 pelo reconhecimento de bactérias Gram-negativas. Dessa maneira, através de análises de proteômica, os autores selecionaram genes estimulados por interferon (ISGs) e observaram a expressão de proteínas antes e após a infecção por Salmonella typhimurium.  Com essa abordagem é possível identificar uma classe de pequenas proteínas que apresentam a expressão aumentada após a infecção, denominadas de GBPs (Guanylate-binding proteins).

As GBPs nada mais são do que proteínas GTPases induzidas por interferon, que estão presentes no cromossomo 3 e 5 de camundongos. Os autores focam nas GBPs do cromossomo 3, também já demonstradas por serem importantes no controle da infecção de Toxoplasma gondii. Através de camundongos nocautes para as GBPs do cromossomo 3, os autores identificam que as que essas GBPs são essenciais na ativação de caspase-11 por bactérias Gram-negativas intracelulares, entretanto não são necessárias na ativação de outros inflamassomas como os de NLRC4, AIM2 e NLRP3.

A partir disso os autores investigam a fundo os mecanismos pelos quais as GBPs são importantes na ativação do inflamassoma de caspase-11, concluindo que as GBPs são recrutadas para os vacúolos contendo as bactérias intracelulares, onde induzem lise desses vacúolos. A lise desses vacúolos leva a liberação de bactérias no citosol da célula ativando um ainda não conhecido receptor de LPS. Essa lise do vacúolo também  leva a exposição de β-galactosídeos que são reconhecidos pelo sensor de dano galectina-8, que levará ao recrutamento da maquinaria da autofagia, diminuindo posteriormente a ativação de caspase-11.   Dessa maneira esse trabalho vem demonstrar o papel central das GBPs nessa via tão complexa de ativação de caspase-11 bem como os mecanismos de reconhecimento de danos desenvolvidos pela célula.