Tem
sido relatado que a produção de IL-10 pelas células B participa da regulação
das respostas imunes em doenças autoimunes, porém, esta pode afetar a
resistência a infecções. Estudos têm mostrado que mesmo na ausência da produção
de IL-10, as células B de camundongos podem inibir algumas respostas imunes.
Com base nestas informações, o objetivo do trabalho publicado em março deste
ano na Nature Immunology por Shen et al.,
foi de identificar fatores adicionais que estão envolvidos na função
regulatória de células B.
Os
autores mostraram que receptores semelhantes ao Toll (TLR) são importantes para
que as células B exerçam essa atividade supressiva. Utilizando o modelo de
encefalomielite autoimune experimental (EAE) e de animais deficientes em TLR2 e
TLR4 nas células B, foi mostrado que a ausência de TLR4 está relacionada com
uma exacerbação da doença. Sendo assim, o TLR4 possui um papel crítico para
ativar as células B para mediar a supressão da resposta durante EAE.
Ao
avaliar a importância da presença de moléculas co-estimulatórias, foi mostrado
que a produção de IL-10 pelas células B ocorre independente da co-estimulação
de CD40. Fatores supressivos adicionais produzidos células B estimuladas com LPS
ou LPS e anti-CD40 foram investigados pela técnica do microarray. Dentre os
genes diferencialmente expressos, destacou-se o gene 3 induzido pelo vírus
Epstein-Barr (Ebi3), um membro da família das citocinas IL-12 que podem
dimerizar com p28 ou p35 para gerar a IL-27 ou IL-35, respectivamente, os quais
têm funções supressoras.
Para
estudar a secreção de IL-35 pelas células B, foi demonstrado inicialmente a
expressão do mRNA da subunidade p35 nas células B presentes nos linfonodos e no
baço de diferentes linhagens de camundongos. Os resultados obtidos mostraram
que as células B são as principais fontes de p35 nos órgãos linfoides
secundários. Ao avaliar a expressão do mRNA da subunidade Ebi3 em diferentes
condições de estímulo e tempo, foi verificada a produção da proteína Ebi3 após a ativação de células B via TLR-4 e CD40.
Esta estimulação foi intensificada pelo estímulo do receptor de células B
(BCR), o que sugere que estas células tem o potencial de secretar a IL-35. A
secreção de IL-35 foi confirmada em sobrenadante de culturas de células B do
baço de camundongos C57BL/6, a qual estava ausente em cultura de baço de
camundongos deficientes em p35.
Os camundongos que eram deficientes
em p35 e Ebi3 apenas nas células B apresentaram uma exacerbação da EAE quando
comparados com controles selvagens e com os camundongos com células B
deficientes na subunidade p40. Isto mostra que as células B podem limitar a
patogênese da EAE através da IL-35.
Foi mostrado também que
células B deficientes em IL-35, cultivadas com células T efetoras, eram capazes
de induzir uma maior proliferação e produção de citocinas inflamatórias (IL-17
e GM-CSF) pelas células T efetoras, sugerindo que a IL-35 regula a função de
APC das células B.
Em infecção por Salmonella typhimurium, os camundongos com
células B deficientes em p35 e Ebi3 apresentaram maior sobrevivência tanto após
infecções primárias quanto em infecções secundárias quando comparadas aos
controles selvagens. A ausência de IL-35 e Ebi3 causaram um maior acúmulo de
fagócitos mononucleares no baço, uma maior produção de INF-γ e maior expressão de CD40L pelas células
CD4+, ou seja, uma resposta efetora mais eficiente estaria acontecendo na
ausência da produção de IL-35 por células B.
Para identificar as
células B produtoras de IL-10 e IL-35, foi verificada a expressão do mRNA de
IL-10 e da subunidade Ebi3 em células B CD138hi e CD138- durante a infecção
por Salmonella. Ebi3 e IL-10 foram
exclusivamente produzidas por células CD138hi
, população que expressa tanto o mRNA de IL-10 como das
subunidades da IL-35. Foi também comparada a produção destas citocinas em
subpopulações de células B classificadas de acordo com a expressão de CD138 e
CD22. Estes marcadores separam subpopulações de células B com diferente capacidade
de produção de anticorpos e expressão de fatores de transcrição relacionados
com o estágio de desenvolvimento das células. As principais células que
expressaram mRNA de IL-10 foram caracterizadas como CD138hi CD22- , enquanto ambas as
populações CD138hi CD22-
e CD138hi CD22+ apresentaram
níveis similares de expressão de p35 e Ebi3. Assim, foi mostrado que
subpopulações distintas de células B podem produzir IL-10 ou IL-35 durante a infecção.
Diante destes dados, podemos
concluir que a produção de IL-35 por células B é um regulador crítico da
imunidade.
Jéssica Cristina dos Santos
Mestranda em Biologia da
Relação Parasito Hospedeiro no Instituto de Patologia Tropical e Saúde
Pública-UFG.
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