IL-32: 20 anos depois

Em 1992 Dahl e colaboradores [1] identificaram uma nova proteína presente em células NK e células T ativadas. A proteína recebeu o nome de NK4, expressa por um gene altamente polimórfico e que parecia desempenhar um papel importante nas propriedades adesivas das células, devido ao seu motivo RGD. Devido às limitações das técnicas e métodos de estudos naquele período, a atividade biológica da NK4 permaneceu indefinida. Apenas em 2005, Kim e colaboradores [2] utilizando uma proteína NK4 recombinante, identificaram as algumas das funções biológicas da NK4, como a indução da produção de citocinas (TNF-alfa) e quimiocinas pró-inflamatórias (como a IL-8). Além disso, a NK4 estava envolvida na cascata de ativação de fatores de transcrição, como aqueles de sinalização via NF-kB.  Devido a sua ação biológica (capacidade de induzir citocinas pró-inflamatórias) a proteína NK4 foi renomeada para IL-32. Atualmente, sabemos que a IL-32 não possui uma estrutura que coincida com a homologia de sequências encontradas na maioria das citocinas conhecidas e não foi identificado um receptor específico para IL-32 [3].

Em 2011 o grupo de Heinhuis [4] descreveu diferentes isoformas da IL-32: IL-32a, lL-32b e IL-32c. Em 2012 o mesmo grupo [5] de pesquisadores propôs a estrutura tridimensional das isoformas da IL-32 (figura 1.). Dentre as diferentes isoformas, a IL-32c é a mais potente em relação à ativação de células e morte celular. Os autores descreveram que a IL-32 pode  interagir com proteínas intracelulares que estão envolvidas na sinalização da integrina e adesão local, esse mecanismo ocorrem em função da semelhança da IL-32 com a região FAT de FAK-1, interferindo com a ligação paxilina-FAK, atuando dessa forma na via das integrinas e modulação da homeostase celular por meio de FAK.

 

A IL-32 é uma proteína expressa intracelularmente, mas pode se ligar aos receptores de membrana (PRR, integrinas ou receptor desconhecido), nesse caso a IL-32 extracelular é proveniente de células que sofreram morte celular e liberaram seu conteúdo no interstício.

Via de sinalização da IL-32: A IL-32 pode interagir sinergicamente com ligantes NOD1/NOD2 que dirige a produção de IL-1β e IL-6 por meio de um mecanismo dependente de caspase-1. A IL - 32 é um mediador importante na via de sinalização de integrina – FAK. Estes sinais regulam as funções celulares biológicas importantes, tais como a migração, proliferação e sobrevivência (figura 2).

 

Atualmente vários trabalhos (revisado em 7) estão sendo publicados para estabelecer as funções biológicas de IL-32, dentre as quais ação citotóxica contra celulas cancerígenas mediado pela expressão de IL-32 por células NK; Ação antiviral, destacando o papel da IL-32 na supressão da infecção por HIV-1 estimulando o padrão de respostas Th1 e citocinas pró-inflamatórias; Participação em doenças inflamatórias como artrite reumatóide, DPOC, arteriosclerose entre outras.

Apesar dos avanços tecnológicos e de diversos grupos de pesquisa envolvidos na elucidação das ações biológicas da IL-32 ainda não é possível estabelecer se a participação da IL-32 em determinadas doenças, induzindo uma melhora da resposta imunológica com consequente supressão do agente patogênico ou se a participação da IL-32 seria responsável por exacerbar a doença e gerar lesão. Os achados atuais indicam que a IL-32 pertence à classe de citocinas como IL-1α, IL-33 e IL-37 [6], exercendo tanto funções intracelulares como extracelulares. Então, os mecanismos imunológicos da interação entre a IL-32 e seus possíveis receptores são a chave para o entendimento de suas ações biológicas.

Referências:    

1. Dahl CA, Schall RP, He HL, Cairns JS (1992) Identification of a novel gene expressed in activated natural killer cells and T cells. J Immunol, 148: 597–603.

2. Kim SH, Han SY, Azam T, Yoon DY, Dinarello CA (2005) Interleukin-32: a cytokine and inducer of TNF alpha. Immunity, 22:131–42.

3. Joosten LA, Heinhuis B, Netea MG, Dinarello CA (2013) Novel insights into the biology of interleukin-32. Cell Mol Life Sci.70(20):3883-92.

4. Heinhuis B, Koenders MI, van de Loo FA, Netea MG, van den Berg WB, Joosten LA (2011) Inflammation-dependent secretion and splicing of IL-32 in rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 108:4962–4967.

5. Heinhuis B, Koenders MI, van den Berg WB, Netea MG, Dinarello CA, Joosten LA (2012) Interleukin 32 (IL-32) contains a typical α-helix bundle structure that resembles focal adhesion targeting region of focal adhesion kinase-1. J Biol Chem.287(8):5733-43.

6.Heinhuis B, Netea MG, van den Berg WB, Dinarello CA, Joosten LA (2012. Interleukin-32: a predominantly intracellular proinflammatory mediator that controls cell activation and cell death. Cytokine 60(2):321-7.

7. Leo AB, Joosten LA, Bas Heinhuis, Mihai G Netea, Charles A Dinarello (2013) Novel insights into the biology of interleukin-32. Cell. Mol. Life Sci. (2013) 70: 3883–3892.

 JULIANO YASUO ODA – Programa de Pós-graduação em Patologia Experimental – CCB/UEL

 PHILENO PINGE-FILHO – Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimental – CCB/UEL