Um dos tratamentos mais indicados para a esclerose
múltipla (EM) se baseia na administração crônica de IFN-beta, que melhora os sintomas
e diminui os episódios da doença. O mesmo é válido para o modelo experimental
de EM, a encefalomielite autoimune experimental (EAE). Entretanto, apenas uma
porcentagem dos pacientes responde a este tratamento, sugerindo mecanismos que
atuem paralelamente ao IFN-beta.
Sabe-se que a melhora do quadro de EM ou EAE
durante o tratamento com IFN-beta é
independente da função efetora, produção de citocinas e diferenciação de
linfócitos T helper, assim como da
ativação de células B ou produção de anticorpos. No geral, IFN-beta limita a inflamação do
sistema nervoso central (SNC), por mecanismos ainda não definidos. Deste modo, poderia
haver células T reguladoras agindo de forma tecido-específica para suprimir tal
resposta inflamatória?
Baseando-se nesta pergunta, o estudo de Liu e colaboradores
(aqui) publicado na Nature Medicine, demonstra que IFN-beta é crucial para o
desenvolvimento e função efetora de uma população de células T reguladoras CD4+PD-L1hi
presentes no SNC de camundongos com EAE remitente-recidivante. In vitro, estas células não são
induzidas por exposição antigênica repetida ou outros fatores que sabidamente
induzem Tregs, mas curiosamente, por co-cultura com neurônios cerebelares.
Os autores então caracterizam o fenótipo desta nova
população e demonstram que a expressão do fator de transcrição FoxA1 é crucial
para a diferenciação e função supressora das células T reguladoras CD4+PD-L1hi,
sendo induzido pela ativação de IFNAR por IFN-beta. FoxA1 então se liga ao promotor de PD-L1,
controlando sua expressão. A função supressora das células FoxA1+ se
dá pela indução de morte celular de células T efetoras dependente da interação
PD-L1/PD-1, resultando em ativação de caspase-3, além de reduzir a produção de
citocinas pró-inflamatórias por APCs.
Por fim, é demonstrado que a população de Treg
FoxA1+ se encontra elevada no sangue de pacientes que respondem ao
tratamento com IFN-beta, mas
não é observada em pacientes não-responsivos. Desta forma, fica clara a
importância de se compreender melhor a biologia desta população, uma vez que
poderá predizer o sucesso da terapia com IFN-beta.
Vale a pena a leitura deste trabalho!
Post de Gustavo
Fernando da Silva Quirino (Mestrando IBA - FMRP)
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