Journal Club IBA:Os monócitos tem ritmo!

O Ritmo ou Ciclo Circadiano (do latim circa dian, que significa cerca de um dia) é o período de aproximadamente 24h sobre o qual se baseia o ciclo biológico. Muitos processos fisiológicos são regulados pelo ciclo circadiano, incluíndo a temperatura corporal, a secreção de hormônios, o metabolismo, a homeostase da glicose e a progressão do ciclo celular. Ainda é estimado que aproximadamente 10% de todo o genoma esteja sob o controle circadiano (1).

 Entre os fatores ambientais, a luz é o mais poderoso sincronizador dos ritmos circadianos e tem seu efeito diretamente no relógio central, constituído pelo núcleo supraquiasmático, no hipotálamo. Em mamíferos, a luz ativa um grupo específico de fotoreceptores na retina que são conectados ao núcleo supraquiasmatico (relógio central) que sincroniza os relógios circadianos periféricos via informações neuronais, hormonais e metabólicas (2).

A nível molecular, os relógios circadianos são controlados por “CLOCK GENES”. Os principais clock genes que participam na manutenção do ritmo circadiano são o BMAL1, e o CLOCK, que heterodimerizados, promovem a transcrição de CCGs (Clock controled Genes), por ex: PER e CRY. PER e CRY são reguladores deste relógio e inibem a atividade transcricional de BMAL1 e CLOCK. Essas interações, de feedback negativo, geram as oscilações na trancrição e tradução destes genes em um período de aproximadamente 24h (3). Esses genes também são expressos em células imunes e há evidências de que clock genes regulam, por exemplo: expressão de genes imunes como a expressão de PRRs (TLR9) (4), a diferenciação de células Th17 (5) e a oscilação no tráfego de leucócitos (6).

Embora a presença dos clock genes tenha sido demonstrada em células imunes inatas, o seu papel na homeostase de monócitos ainda não tinha sido esclarecido. Nguyen et al. (7) descreveram uma oscilação diária em monócitos totais presentes em diferentes tecidos de camundongos, demonstrando um aumento no número de monócitos durante o tempo de descanso do animal (dia) e uma redução nestes números durante a fase ativa (noite).

Os monócitos totais podem ser subdivididos em inflamatórios (Ly6C^hi) ou vigilantes (Ly6C^low). Nguyen et al. (7) demonstraram que a oscilação dos monócitos Ly6C^hi era responsável pela variação diurna dos monócitos totais . Este padrão cíclico do tráfego é regulado pela atividade repressiva do gene circadiano BMAL1 expresso por células mieloides (Fig. 1), e conferiu proteção contra a infecção por Listeria monocytogenes. Neste trabalho ainda foi demonstrado que camundongos nocautes de BMAL1 possuem uma interrupção no ritmo de monócitos Ly6C^hi, predispondo ao desenvolvimento de patologias associadas com a inflamação aguda e crônica. Este trabalho pode contribuir para um melhor entendimento dos mecanismos circadianos que regulam a resposta inflamatória.

Figura 1. Ritmo circadiano de monócitos inflamatótios.

 Adaptado de Druzd & Scheiermann, 2013.

 Sob o controle do gene circadiano BMAL1, monócitos "inflamatórios" Ly6C^hi apresentam oscilações diurnas no seu comportamento de tráfego. No início da fase de repouso (durante o dia para um camundongo), a contagem de monócitos Ly6C^hi circulantes e teciduais é baixa e a expressão da citocina próinflamatória CCL2 não é suprimida. Isto leva a um aumento no número de monócitos Ly6C^hi circulantes e teciduais durante a fase ativa do animal (noite). No auge de sua sensibilidade imune a agentes infecciosos (início da noite, quando o animal está ativo), o heterodímero CLOCK/BMAL1 liga-se à região promotora do gene CCL2, contribuindo para a diminuição rítmica da produção desta citocina via silenciamento epigenético do locus da metiltransferase EZH2, contribuindo para a diminuição na contagem de monócitos (8).

Post de Juliana Kawahisa e Naiara Dejani (FMRP-USP/IBA)