Ultimamente tenho focado minha visão no metabolismo lipídico independente do ácido araquidônico. Falando em lipídios, este trabalho acabou de sair do forno, digo, na edição da semana passada da Nature. Os pesquisadores identificaram uma nova proteína nos
parasitas do
gênero Plasmodium, agentes etiológicos da malária. A proteína fosfatidilinositol-4-quinase (PI4K) é o 1o alvo
potencial de um medicamento contra malária, demonstrado como essencial em todos
os estágios do ciclo de vida do Plasmodium. Como o próprio nome sugere,
a enzima PI4K atua como uma quinase de lipídios e é inibida por uma nova classe
de compostos anti-malária conhecidos como imidazopirazinas ou imidazopiridinas,
que impedem a atividade da PI4K.
As imidazopirazinas são uma classe de drogas
definida por sua estrutura química. São geralmente agonistas do receptor de
ácido gama-aminobutírico (GABAA), porém, recentemente, inibidores da
bomba de prótons também já foram considerados nesta classe. Embora comumente
sejam semelhantes a eles em efeito, não são quimicamente relacionados aos
benzodiazepínicos, por isso são classificados como não-benzodiapínicos.
Liderada por
Elizabeth Winzeler, Ph.D., da Universidade da California, San Diego (UCSD) e
Novartis Research Foundation, descobriram esta nova função destes compostos e a pesquisa, publicada online no dia 27/11
último, recebeu apoio do National Institute of
Allergy and Infectious Diseases (NIAID), parte do National Institutes of Health
(NIH), e outras organizações.
Quando um
mosquito que carrega Plasmodium pica um ser humano, transmite parasitas
infecciosos que viajam para o fígado, onde se multiplicam e amadurecem, daí se
espalhando para a corrente sangüínea, causando sintomas de malária. Winzeler e
seus cerca de 40 colaboradores administraram imidazopirazinas a camundongos e
primatas não humanos infectados com Plasmodium e obtiveram como
resultado o bloqueio por esses compostos do desenvolvimento de parasitas tanto
nos estágios hepático quanto da corrente sanguínea. Eles também expuseram os
parasitas Plasmodium diretamente às imidazopirazinas e procuraram por
diferenças genéticas entre os parasitas susceptíveis aos compostos e aqueles
que foram resistentes. Eles descobriram que os parasitas resistentes à imidazopirazinas
tinham versões mutadas do gene que codifica PI4K.
Os autores
demonstraram ainda que as imidazopirazinas exercem seu efeito através da
interação com o bolso da PI4K que liga ATP, alterando a distribuição
intracelular do fosfato de 4-fosfatidilinositol. Coletivamente, os dados
definem PI4K como uma vulnerabilidade chave do Plasmodium, abrindo novas avenidas na descoberta baseada em alvos
para identificar drogas com um perfil ideal de atividade para prevenção,
tratamento e eliminação da malária.
Atualmente,
somente uma droga, primaquina, tem sido aprovada para eliminação dos parasitas
em estágio hepático para o tratamento de malária recorrente. O conhecimento de
que PI4K torna os parasitas de Plasmodium susceptíveis a imidazopirazinas
durante os estágios hepático e sanguíneo deve ajudar os pesquisadores a
optimizar estes compostos para futuros testes clínicos em humanos, pontuam os
autores do estudo.
ARTIGO:
McNamara CW et al.
Targeting Plasmodium PI(4)K to eliminate malaria. Nature. DOI:
10.1038/nature12782 (2013).
Site do NIAID: http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2013/Pages/MalariaPI4K.aspx#
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