A descoberta de um novo DAMP

Na edição de novembro da Nature Medicine, Qiang e colaboradores mostraram uma nova função para a proteína ligante de RNA, CIRP. Foi demonstrado que através da direta ligação em TLR4, CIRP pode induzir a inflamação que ocorre durante o choque hemorrágico e sepse, ou seja, acaba de ser descrito um novo DAMP.

“Cold-inducible RNA binding protein” (CIRP) é uma proteína constitutivamente expressa que tem seus níveis aumentados após situações de estresse como média hipotermia e exposição à radiação ultravioleta. O aumento da expressão de CIRP é responsável, por exemplo, pela diminuição do ciclo celular que ocorre nas células durante a exposição a baixas temperaturas, sendo então uma molécula de resposta ao estresse.

O grupo de Qiang mostrou que choque hemorrágico e sepse também são capazes de aumentar a expressão e secreção de CIRP por macrófagos em pacientes e em modelo animal. O papel dessa proteína em induzir uma resposta inflamatória foi demonstrado pelo aumento da produção de TNF-a e HMGB1 por macrófagos RAW264.7 após o tratamento com recombinante de CIRP.

In vivo, o bloqueio de CIRP com anticorpo específico ou o uso do animal nocaute desta proteína atenua os efeitos pró-inflamatórios causados pelo choque hemorrágico ou sepse, aumentando significativamente a sobrevida dos animais.

Desvendando a via pela qual CIRP medeia seus efeitos pró-inflamatórios, macrófagos de camundongos deficientes de TLR2, RAGE respondiam normalmente aos efeitos de CIRP, porém animais TLR4^-/- não apresentaram aumentadas concentrações de TNF-a, IL-6 e HMGB1 após estímulo com o recombinante de CIRP. Ao final, foi demonstrado que um resíduo próximo à região C-terminal de CIRP atua como um ligante do dímero TLR4 e MD2, induzindo então seus efeitos pró-inflamatórios.

Poderíamos considerar CIRP um novo alvo terapêutico para supressão da resposta inflamatória? Já conhecemos muito bem as vias de sinalização e função de TLRs e aparentemente uma terapia bloqueando diretamente sua ativação poderia prejudicar outros componentes imunológicos. Deste modo, a busca por DAMPs que possam ser bloqueados parece ser muito interessante.

Post de Maria Claudia Silva (doutoranda) e Gustavo Quirino (mestrando) IBA-FMRP.