Reprogramando Macrófagos Associados a Tumores

Perfil de expressão gênica de macrófagos associados a tumores tratados com inibidor de CFS-1 (BLZ945) mostraram uma expressão diminuída de marcadores de polarização de Macrófagos do Tipo 2 (M2) alternativamente ativados. Fonte: Pyonteck et al., 2013.

Glioblastoma multiforme (GBM) é a forma mais agressiva de glioma, em que os pacientes respondem minimamente as terapias atuais, incluindo cirurgia, radiação e quimioterapia. Um desafio no tratamento desse tipo de tumor é sua heterogeneidade genética, levando à ativação aberrante de múltiplas vias de sinalização. Por outro lado, céluas estromais não cancerígenas presentes no ambiente do tumor são alvos terapêuticos geneticamente estáveis.

Macrófagos associados a tumores (TAMs) facilitam o crescimento tumoral por estimularem células cancerígenas a proliferaram, por auxiliarem essas mesmas células nos processos de evasão do sistema imune e por promoverem angiogênese. Em pacientes com câncer, altos níveis de TAMs estão frequentemente correlacionados com pior prognóstico. Dessa forma, essas células são alvo importante para novas terapias contra o câncer. Nesse contexto, a maioria delas se concentra em destruir os TAMs.

Numa concepção oposta, recentemente, dados publicados na revista Nature Medicine por pesquisadores liderados pela Dra. Johanna A Joyce do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center em Nova York descreveram uma terapia promissora que age não destruindo TAMs, mas reprogramando essas células para que elas percam sua função promotora de tumores e adquiram funções supressoras de tumores. Utilizando um modelo murino de glioma, um tumor cerebral que é resistente à maioria das terapias, os autores demonstraram que a administração de um inibidor (BLZ945) do receptor para o fator estimulador de colônia 1 (CSF-1R), uma proteína de sinalização que regula a diferenciação de macrófagos, leva à regressão tumoral.

Nesse contexto, a sobrevivência de TAMS foi promovida por citocinas secretadas pelas células do glioma como IFN-gamma e GM-CSF. Além disso, o uso do inibidor produziu expressão gênica diminuída de marcadores de macrófagos alternativamente ativados tipo 2 (M2) nos TAMs murinos. De forma interessante, um padrão similar de expressão gênica apresentado por TAMS presentes em GBM humano está correlacionado com o aumento da sobrevida dos pacientes. Os resultados identificaram TAMs como alvos terapêuticos promissores para o tratamento de gliomas.

Referência

Pyonteck SM, Akkari L, Schuhmacher AJ, Bowman RL, Sevenich L, Quail DF, Olson OC, Quick ML, Huse JT, Teijeiro V, Setty M, Leslie CS, Oei Y, Pedraza A, Zhang J, Brennan CW, Sutton JC, Holland EC, Daniel D, Joyce JA. CSF-1R inhibition alters macrophage polarization and blocks glioma progression. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264-72. doi: 10.1038/nm.3337. Epub 2013 Sep 22.