Identificação de novos anticorpos associados à artrite reumatoide grave

Modelo de reatividade cruzada anti-PAD3/PAD4. (A) Região de PAD4 que contém o epitopo cruzado PAD3/PAD4. (B) Representação da superfície de PAD ilustrando o resíduo acessível para ligação do auto-anticorpo. Fonte: Darrah et al., 2013.

Peptidilarginina deaminases (PADs) desempenham um papel fundamental na geração de auto-antígenos na artrite reumatóide (AR), mas os mecanismos associados à sua desregulação nesta doença permanecem ainda pouco conhecidos. Embora PADs requeiram concentrações suprafisiológicas de cálcio para a atividade in vitro, as enzimas são ativas in vivo, como por exemplo, no fluido sinovial de pacientes com AR, em que as concentrações de cálcio são muito mais baixas. 

Pesquisadores da Universidade Johns Hopkins (Baltimore, MD, EUA) identificaram um subconjunto de anticorpos contra a peptidilarginina deaminase 4 (PAD4) - identificados pela sua reatividade cruzada com PAD3, que aumentam significativamente a eficiência catalítica da PAD4, diminuindo a exigência da enzima para o cálcio dentro do intervalo fisiológico. Esses anticorpos estão presentes em amostras de sangue de indivíduos com inflamação agressiva e danos do tecido conjuntivo desencadeados pela AR.

O trabalho foi publicado recentemente na revista Science Translation Medicine e avaliou soros obtidos de 36 controles saudáveis​​, 30 pacientes com artrite psoriática, e 44 pacientes com AR a partir de uma amostra de conveniência de 194 pacientes de um estudo de coorte longitudinal. Vários métodos foram utilizados para caracterizar os anticorpos, incluindo Western blot, imunoprecipitação, imunotransferência e depleção de anticorpos, dentre outros.

Os pesquisadores descobriram que os anticorpos aumentaram em grande parte a função de PAD4 em níveis baixos de cálcio, condição normalmente presente nas células humanas. Os resultados mostraram que a atividade de PAD4 era 500 vezes maior na presença de anticorpos do que em sua ausência. Os anticorpos estavam presentes em 18% das 44 amostras de fluido sinovial a partir de uma determinado grupo de amostras e em 12% em um outro grupo de 194 amostras, mas apenas em pessoas com artrite reumatoide grave.

Em um estudo de acompanhamento de pacientes, 80% daqueles que apresentavam anticorpos tiveram uma piora do quadro clínico em relação ao ano anterior, ao passo que apenas 53% sem o anticorpo apresentaram progressão da doença. Ao comparar os valores médios das articulações danificadas pela doença, os pesquisadores demonstraram que pacientes que tinham anticorpos tiveram uma deterioração média nos ossos e articulações com pontuação de 49, enquanto que aqueles que não tinham anticorpos tiveram uma pontuação bem inferior, de 7,5, indicando uma doença muito mais branda.

A identificação precoce de um subgrupo de pacientes com artrite reumatoide grave poderia beneficiar seu tratamento, uma vez que estes pacientes poderiam iniciar a terapia com medicação mais agressiva imediatamente e procurar a opção de tratamento mais eficaz. Dessa forma, os autores do estudo identificaram identificaram um anticorpo marcador que está associado com AR mais erosiva e que aumenta de forma significativa a função de uma enzima chave patogênica (PAD4), sob condições fisiológicas. Estes anticorpos com reatividade cruzada, podem consequentemente, identificar pacientes com AR onde a inibição de PAD seria particularmente benéfica terapeuticamente.

Referência

Darrah E; Giles JT; Ols ML; Bull HG; Andrade F; Rosen A. Erosive Rheumatoid Arthritis Is Associated with Antibodies That Activate PAD4 by Increasing Calcium Sensitivity. Sci. Transl. Med. 5, 186ra65 (2013).