Journal Club IBA: Paradoxo do interferon: papel duplo do IFN do tipo I em infecções virais

Desde sua descoberta há 50 anos, as moléculas de IFN do tipo I tem sido descritas como primeira linha de defesa em infecções virais. As principais moléculas de IFN do tipo I incluem o IFN-α e IFN-β que são produzidos pela maioria das células. Essa produção é desencadeada após o reconhecimento dos produtos virais e/ou bacterianos por receptores específicos, entre eles estão os TLR3, TLR7, TLR8 e TLR9, que em geral reconhecem o ácido nucleico viral. Este reconhecimento também é efetuado por receptores presentes no citoplasma como MDA5 e RIG-1. Após a produção e secreção do IFN-I pela célula, essa molécula liga-se ao seu receptor específico e induz uma cascata de sinalização intracelular que culmina na transcrição dos genes estimulados por IFN (ISGs). Estes genes, por sua vez, estão envolvidos na produção de proteínas relacionadas com a resposta antiviral como a proteína Mx que inibe a transcrição e o tráfego viral.

 Por outro lado, as moléculas de IFN do tipo I também apresentam uma função imunomoduladora como foi visto por Ziegler-Heitbrock et al., onde demonstraram que o IFN-α induz a expressão de IL-10 via recrutamento de IRF-1 e STAT-3. Em doenças humanas, o IFN-I tem demonstrado funções distintas: ora protetor, como na esclerose múltipla, ora deletério, como no lúpus eritematoso sistêmico. Em infecções virais crônicas como na hepatite C, o IFN-I tem sido utilizado como estratégia de tratamento para estimular o controle da infecção viral. No entanto, em alguns pacientes, esse tratamento não é eficaz e isso foi observado principalmente naqueles indivíduos que já possuíam níveis aumentados de IFN-I. Outro exemplo é a correlação entre a maior quantidade de IFN-I no soro de pacientes infectados com HIV com a progressão da doença. Nesse sentido, questionou-se o porquê dessa sinalização constante induzida por IFN-I não contribuía para o controle viral. Neste contexto, dois grupos de pesquisadores publicaram na revista Science em abril deste ano que a sinalização do IFN-I está envolvida no estabelecimento da infecção viral persistente e está associada à imunossupressão.

Em ambos os trabalhos, os camundongos foram infectados com cepas diferentes do vírus da coriomeningite linfocítica (LCMV): um grupo foi infectado com a cepa Armstrong (Arm), que induz uma infecção aguda e é controlada dentro de 10 dias após a infecção, enquanto o outro grupo de animais foi infectado com a cepa Clone 13 (Cl13) que induz infecção persistente por até 90 dias após a infecção, mimetizando uma infecção crônica. Wilson et al. observaram uma maior e persistente expressão de ISGs em camundongos com infecção crônica e não em camundongos com infecção aguda. Ainda Teijaro et al. demonstraram que as respostas do IFN-I também estavam elevadas na infecção persistente, e ambos os grupos associaram essa persistência na sinalização do IFN-I durante a infecção crônica com o aumento da expressão de moléculas imunossupressoras, como IL-10 e PD-L1.

Com o objetivo de avaliar se havia uma relação entre a expressão prolongada de ISGs e a imunossupressão, os camundongos foram tratados com anticorpos bloqueadores do receptor do IFN do tipo I (IFNRA1) um dia antes da infecção com a cepa Cl13 ou Arm. O bloqueio da sinalização do IFNRA1 na infecção com Cl13 foi capaz de reduzir os níveis de IL-10 no plasma e o número de células dendríticas imunossupressoras expressando PD-L1 no baço, aumentou o número de células no baço (incluindo células: DC, NK, B e T CD4 produtoras de IFN-γ), restaurou a arquitetura dos tecidos linfóides (que normalmente é desarranjada na infecção crônica) e facilitou a eliminação do vírus em aproximadamente 30 dias após a infecção.O controle da infecção persistente foi associado com o aumento dos níveis plasmáticos de IFN-γ e células T CD4 específicas ao vírus, indicando que as respostas prolongadas do IFN-I podem ter um papel no estabelecimento das infecções virais crônicas. Entretanto o bloqueio do IFNRA1 comprometeu o controle da cepa Arm, evidenciando a importância da sinalização do IFN-I com potente atividade antiviral durante as infecções agudas.

Os dois grupos ainda testaram o potencial terapêutico do bloqueio do IFNRA1 em animais com a infecção crônica (Cl13) já estabelecida. A administração de anticorpos anti-IFNRA1 tanto 10 dias (Teijaro et al.) quanto 25 dias (Wilson et al.) após a infecção promoveu a eliminação da infecção persistente. Juntos, estes dois trabalhos demonstraram o paraxodo da sinalização do IFN-I nas infecções virais, tendo uma potente atividade antiviral durante os estágios iniciais da infecção aguda, mas também contribuiram para o estabelecimento e manutenção da infecção viral crônica.

Fig. 1. Balanço das funções do IFN-I. Os interferons do tipo I (IFN-α/β) podem controlar a replicação viral e a disseminação do vírus por meio de dois mecanismos: respostas antivirais incluem a expressão de genes antivirais e ativação de células imunes, e respostas imunomoduladoras incluem a expressão de moléculas imunossupressoras, inibição de células imunes e morte celular. O saldo dessas respostas pode variar prevalecendo os mecanismos antivirais durante as infecções agudas e os efeitos imunomoduladores durante as infecções crônicas (Odorizzi PM & Wherry EJ).

Post de Luana Soares e Naiara Dejani (FMRP-IBA).