Journal Club IBA: Depósito de Antígeno: uma armadilha para células T?

Quarta-feira, 29 de maio. Ribeirão Preto

Frio,

Chuva,

Feriadão eminente.

Combinação atípica em Ribeirão Preto. Mesmo assim, quando o relógio bate às 16:30 lá estamos nós no Journal Club. Nessa quarta discutimos sobre vacinas contra o câncer, especificamente contra o melanoma metastático, um assunto bem legal que fez valer a pena a presença. A discussão partiu do paper publicado mês passado na Nature Medicine (Persistent antigen at vaccination sites induces tumor-specific CD8⁺ T cell sequestration, dysfunction and deletion aqui).  Os autores fazem um estudo aprofundado (em modelo experimental) sobre as características dos componentes da vacina contra o melanoma metastático (antígeno gp100 + adjuvante incompleto de Freund - IFA) que já foi utilizado em estudos clínicos de Fase I, II e III. Então porque voltar ao modelo experimental para testar uma vacina que já está em Fase III? Pois é, o X da questão é que a grande parte dos pacientes vacinados apresenta maior número de células circulantes T CD8⁺ específicas sem regressão do tumor.

Para investigar se a vacina de câncer baseada em IFA tem propriedades inerentes que limitam sua eficácia clínica, os autores utilizaram modelo animal de melanoma bem estabelecido, vacinaram os animais com peptídeo gp100 (específico do tumor) em IFA e transferiram células T CD8⁺ pmel (específica para peptídeo gp100). Eles demonstraram que essas células sofrem uma expansão inicial, mas então caem a níveis não detectáveis após 3 semanas e não respondem após reestímulo. Além disso, essa formulação de vacina contendo peptídeo gp100/IFA induz a formação de depósito persistente de antígeno no local da vacinação, o que induz sequestro de células T CD8⁺ para esse local. A persistente apresentação de antígenos as células T CD8⁺ leva a produção de IFN-γ que induz a expressão de receptores de inibição como FASL e PD1L em células mieloides e FAS em células T CD8⁺. A superexpressão desses receptores causa a hiporesponsividade, exaustão e apoptose das células específicas, que morrem no local da vacinação.

A formulação de uma vacina de peptídeo e salina junto de um coquetel pró-imunogênico, Covax (adjuvante contendo αCD40, agonista de TLR7 e IL-2), não induziu a formação do depósito de antígeno, mas sim, uma forte expansão de células T CD8+ específicas e seu acúmulo no tumor, com sua consequente regressão. Resultados similares foram observados quando os autores substituíram o peptídeo curto (9 resíduos), que é convencionalmente usado na vacina com IFA, por peptídeo longo (20 resíduos).

Esses resultados sugerem que novas classes de vacinas baseadas em adjuvantes não persistentes podem ser a nova esperança para futuras abordagens de vacinação contra câncer.

Post de Manuela Sales L Nascimento e Thaís Barboza Bertolini (IBA-FMRP-USP).