Mecanismo de ação alternativo para o efeito do anti-TNF em doenças autoimunes

A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica que afeta cerca de 1-2% da população mundial. Atualmente, algumas classes de medicamentos são utilizados no tratamento, como os antir­reumáticos modificadores da doença (DMARDs), incluindo o me­totrexato. Porém, para indivíduos com AR moderada/grave e, para aqueles não-responsivos à terapia convencional, indica-se uma classe alternativa de medicamentos, os agentes imunobiológicos, que ganham cada vez mais espaço e prestígio na área médica. Dentre os imunobiológicos, os anti-TNF tem sido muito utilizados e diversos mecanismos têm sido propostos para o efeito benéfico observado após tratamento com os anti-TNF.

Um artigo recente publicado na revista Nature Medicine, traz, de maneira elegante, mais um desses mecanismos, envolvendo a modulação células T reguladoras. Os autores demonstraram que a atividade transcricional e, consequentemente, a capacidade supressora das Tregs é regulada por uma fosforilação em um resíduo de serina (Ser418) do FOXP3. A fosforilação de Ser418 facilita a interação física desse fator de transcrição com sítios específicos no DNA, favorecendo sua atividade transcricional. Os autores isolaram Tregs de indivíduos com AR e demonstraram que as mesmas apresentavam uma menor capacidade supressora quando comparadas com Tregs de indíviduos controles. Tal fenótipo foi relacionado com a defosforilação de Ser418 nas células dos pacientes. Adicionalmente, eles demonstraram que essa defosfosforilação foi, especificamente, controlada por uma proteína fosfatase, denominada PP1, induzida pelo TNF presente na sinóvia inflamada dos pacientes. Essa desregulação foi correlacionada com o número de células Th17 presentes na sinóvia dos pacientes com AR. Por fim, os autores comprovaram esse novo mecanismo pelo qual os anti-TNF podem ser benéficos no tratamanto da AR. Dez pacientes que receberam infiliximabe foram acompanhados e, posteriormente, Tregs desses indivíduos foram analisadas. Após o tratamento, houve melhora do quadro clínico, assim como da função supressora das Tregs, associadas, de fato, com um aumento da fosforilação de Ser418, bem como diminuição da expressão da fosfatase PP1. E

Em conjunto, o artigo descreveu um novo mecanismo pelo qual os imunobiológicos anti-TNF interferem no controle da resposta pró-inflamatória observada nas articulações de indíviduos com AR. Dessa forma, o defeito funcional apresentado pelas células T reguladoras, acarretado pela presença de altas concentrações de TNF também pode ser revertido pelo tratamento com anti-TNF. Tal mecanismo favorece e incentiva, ainda mais, a utilização dessa nova classe de agentes terapêuticos para o tratamento de artrite reumatoide.

Kalil Alves de Lima

Doutorando do Laboratório de Inflamação e Dor - FMRP/USP

Referencia:

NIE, H.  et al. Phosphorylation of FOXP3 controls regulatory T cell function and is inhibited by TNF-α in rheumatoid arthritis. Nat Med, v. 19, n. 3, p. 322-8, Feb 2013. ISSN 1546-170X. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23396208 >.