Produto da ativação do complemento controla a expansão de iTregs

Não há dúvidas de que o sistema de complemento representa um papel importante na defesa do hospedeiro contra microrganismos patogênicos. Produto da ativação do complemento, C5a, é um fator quimiotático e está envolvido no recrutamento de células inflamatórias, tais como neutrófilos, eosinófilos, monócitos, linfócitos T, bem como na ativação e liberação de grânulos das células fagocíticas e geração de oxidantes; todos os quais podem contribuir para funções da imunidade inata ou danos teciduais. Nos últimos anos, tem sido demonstrado que C5a também participa da resposta imune adaptativa. Uma das principais conseqüências da sinalização dos receptores de C3a e C5a são a produção de IL-6, IL-12 e diferenciação de Th17. No artigo publicado na Nature Immunology, Strainic e colaboradores demonstram que a ausência da sinalização pelos receptores de C3a e C5a, tanto nas células T CD4⁺ quanto nas células dendríticas, podem promover a diferenciação de células T reguladoras induzidas Foxp3⁺ (iTregs). Além disso, foi demonstrado que as iTregs diferenciadas na ausência da sinalização dos receptores C3aR e C5aR apresentaram aumento da capacidade supressora comparada com iTregs induzidas na presença de TGF-β. O grupo de Strainic também identificou que, devido a ausência da sinalização via esses receptores em células T CD4⁺, ocorre uma redução na sinalização via PI3Kγ/AKT/mTOR, enquanto aumenta a ativação da PKA e, consequentemente, induz o aumento da produção de TGF-β. Os autores demonstram, através de uma série de experimentos elegantes, que a ausência da sinalização de C3aR e C5aR previne e também suprime o desenvolvimento da auto-imunidade, devido ao aumenta da frequência de iTregs, da produção de TGF-β, IL-10 e da redução de IL-6. Os resultados finais do artigo também demonstraram que ocorre um aumento da expansão de iTregs a partir de células T CD4+CD25- humanas na presença de antagonista para C3aR e C5aR. Corroborando, outro grupo também publicou recentemente que esses receptores, C3aR e C5aR, também controlam a atividade das Tregs naturais por controlar a expressão de Foxp3. Dessa forma, os autores demonstram o papel de C3a e C5a no controle da diferenciação de iTregs. Embora C3a e C5a possuem um papel crítico no controle do processo infeccioso, o bloqueio das vias de C3a e C5a, que podem ocorrer pricipalmente durante a geração de respostas tolerogênicas, podem originar iTregs especificas para antígenos próprios ou para iTregs especificas para antígenos orais ou aéreos. Os achados do artigo publicado na Nature Medicine são de fato interessantes, inovadores e podem realmente contribuir para o entendimento dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento de doenças crônicas.

 

Daniele C. B. Nascimento

Pós-Doutoranda do Laboratório de Inflamação e Dor

Departamento de Farmacologia - FMRP/USP

Referências:

Strainic MG, Shevach EM, An F, Lin F, Medof E. (2012). Absence of signaling into CD4+ cells C3aR and C5aR enables autoinductive TGF-β1 signaIing and induction of Foxp3+ regulatory T cells. Nature Immunology 14(2):162-71.

Kwan WH, Van der Touw W, Paz-Artal E, Li MO, Heeger OS. (2013) Signaling through C5a receptor and C3a receptor diminishes function of murine natural regulatory T cells. J Exp Med. [Epub ahead of print].