Innate Immune Function by TLR: Distinct responses in Newborns and the Eldery

Innate immune Function by Toll-like receptors: distinct responses in Newborns and the Eldery.
T.R. Kollmann, ofer Levy, Ruth R. Montgomery, and Stanilas Goriely.
Immunity, 37, November 16, 2012

Recentemente, li esta revisão que aborda as diferenças na resposta imune inata entre  recém nascidos e idosos,  que acabam interferindo na resposta imune adaptativa. É realmente surpreendente que as funções imunes inatas mudem com a idade. Observa-se padrões similares de respostas imunes mediadas por TLR, quando se contrasta o desenvolvimento da imunidade inata no início da vida com aquele que ocorre no final. Estes padrões de desenvolvimento das respostas inatas correlacionam-se com padrões clínicos de suscetibilidade à doença. Assim, um risco aumentado de sofrer de doenças caracterizadas por uma inflamação excessiva é freqüentemente detectado em crianças nascidas prematuramente, desaparecem nos primeiros meses de vida e reaparecem já mais no final da vida. Além disso, o risco de contrair determinados tipos de infecções no início da vida emergem novamente em adultos mais velhos. É como se houvesse um padrão de espelho entre o início versus o final da vida referente à resposta imune inata.

 A revisão traz vários exemplos de diferentes situações, por exemplo, em recém-nascidos prematuros a resposta a radicais de oxigênio é exacerbada , com expressão reduzida de superoxido dismutase levando a uma diminuição no clearance de radicais de oxigênio. Estes últimos sinalizam via TLR2 e aumentam a sensibilidade de resposta ao TLR8, enquanto os fosfolípides de membranas oxidados diretamente sinalizam via TLR4. Todos estes mecanismos aumentam a inflamação do dano tecidual. Outro exemplo interessante, refere-se à diferença entre recém –nascidos prematuros e aqueles nascidos a termo. Enquanto IL-10 prevalece nos prematuros, ocorre uma produção de citocinas que induzem Th17 (IL-6 e IL-23) nos bebês nascidos a termo. Assim, comparados aos adultos, os recém –nascidos possuem números elevados de IL-10, IL-6 e IL-23 que declinam nos primeiros anos de vida. Este declínio é acompanhado paralelamente ao aumento de citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa e IL-1 beta. Uma das últimas citocinas a atingir a concentração observada no adulto é a IL-12 p70. Embora os mecanismos que atuam na polarização das respostas imunes dos neo-natos sejam diversos, sem dúvida, fatores solúveis do plasma agem de forma proeminente.

Comparado ao plasma de indivíduo adulto, o plasma humano do cordão umblical possui uma concentração 4 x mais alta de adenosina, um metabolito endógeno que atua via receptores de transmembrana, aumentando a concentração intracelular de cAMP, o qual inibe a produção de citocinas que polarizam Th1. Alem disso, as células mononucleares dos neonatos são mais sensíveis aos efeitos inibitórios da adenosina. A expressão solúvel de fatores que impedem a produção de IL-12p70 mediada por TLR4 e incrementam a produção de IL-10 evolui a partir das primeiras semanas de vida, aumentando as possibilidades que outros fatores solúveis contribuam para a polarização da resposta imune.

Há evidências que a imunidade inata, e em particular, respostas mediadas por TLR mudam dramaticamente com o avanço da idade. Por exemplo, a expressão de TLR1, TLR7 e TLR8 nas DC e pDC é menor nos indivíduos mais velhos. Por outro lado, a expressão de TLR5 no monócitos aumenta com a idade. De uma forma gera, a menor expressão de TLR em indivíduos idosos podem contribuir para a função inata imune alterada observada. Mesmo idosos considerados saudáveis apresentam maior concentração de IL-10, em um padrão contrario ao que apresentado no início da vida. Entretanto, o sistema imune inato dos mais velhos está freqüentemente com um estado de inflamação aumentada, chamada “inflammaging”, com um aumento de IL-6, proteina C-reativa e TNF-alfa. Embora, as respostas pró-inflamamtórias sejam nenêficas para a sobrevivência de adultos mais velhos, os padrões da resposta imune inata na vida correlacionam-se com inflamação patológica e complicações associadas. Assim, por exemplo, o aumento de IL-6 é um fator preditor de complicações de tromboembolia e complicações cardiovasculares. O aumento de TNF-alfa associa-se com o risco aumentado de neoplasias. Mesmo a depressão em pessoas mais velhas está associada a aumento no perfil de citocinas pró-inflamamtórias e a terapia anti-depressiva diminui as quantidades de IL-6 e IL-1 beta.

É necessário, portanto, encontrar as respostas para estas questões das mudanças dependentes da idade na resposta imune inata e as implicações clínicas relevantes para o risco de infecções, respostas às vacinas e doenças inflamatórias, tanto no início como no final da vida. As repostas imunes inatas não são estáticas, mas se transformam com a idade e estes fatores são de alguma forma, relevantes para a prática clínica. O delineamento dos mecanismos moleculares e celulares provavelemtne fornecerão subsídios importantes para a prevenção e tratamento de doenças tanto no início como no final da vida.