Journal Club IBA: Porque as crianças, nos estágios iniciais da infância, são mais propensos a infecções virais?

Se eu fizer essa pergunta acima para nossos amigos imunologistas leitores do blog, certamente e de forma geral, a maioria irá responder "É porque o corpo não entrou em contato com o patógeno antes!" ou "A resposta imune que ainda não está madura e preparada!" SIM, é exatamente por esses fatores. Mas, qual parte da resposta imune (inata/adaptativa) ou quais células (dendríticas - DCs, natural killer - NK, macrófagos, linfócitos T, B, etc) são imaturas deixando as crianças mais propensas as infecções? Muitos fatores são descritos, mas outra parte dessa pergunta foi esclarecida em um trabalho publicado no mês passado na Nature Immunology (Marcoe, J.P et al., 2012) que mostrou que células NK, durante a infância, são impedidas de se desenvolverem nos estágios finais de maturação por causa do sinalização via TGF-β, e assim não desenvolvem suas importantes funções citotóxicas no combate a vírus.

 

A maturação de células NK, de forma geral, ocorre na medula óssea. Porém, essa maturação já foi demonstrada em outros órgãos como baço e fígado. Didaticamente, em camundongos existem três eventos principais de maturação, que envolve 6 estágios: 1º) Comprometimento de células tronco hematopoiéticas com a linhagem de células NK (estágio A); 2º) Maturação funcional e fenotípica das células NK (estágios B-E) e; 3º) Homeostase de células NK periféricas (estágio F). Cada um desses estágios é caracterizado pela expressão de moléculas de superfície e fatores de transcrição que controlam a maturação e função das células NK. Esses fatores são descritos no seguinte review (Santo, J.P. 2006). Rapidamente, células NK maduras são caracterizadas por expressar DX5 e NK1.1, enquanto no final da maturação (estágio F) são melhor caracterizadas pela expressão de CD11b e CD43.  Importantes também para o desenvolvimento de células NK são os fatores de transcrição Gata-3 e T-bet, essenciais para expressão de CD43, CD11b e de IFN-γ por essas células. 

 

Com o propósito de investigar se a sinalização de TGF-β interfere na maturação de células NK, uma prévia publicação na Nature Immunology por Laouar et al. (2005) demonstrou que TGF-β limita o número de células NK maduras in vivo. Nesse trabalho, uma consequência da falta de sinalização de TGF-β nas células inatas foi demonstrada utilizando animais transgênicos expressando uma forma dominante negativa do receptor II do TGF-β, sob o controle do promotor de CD11c (CD11c^dnr). Nesses animais todas as células CD11c, incluindo DCs e NK, não sinalizam via TGF-β. Como consequência, nos animais  CD11c^dnr houve aumento significativo no número de NK maduras na periferia (baço, fígado e sangue) (5 a 10 vezes mais), sendo que o número de DCs, células T e células B não foram alterados.   

 

Utilizando o mesmo animal transgênico, o recente trabalho publicado na Nature Immunology (Marcoe, J.P et al., 2012), investigou durante a ontogenia as células NK de animais CD11c^dnr e WT  se a sinalização de TGF-β seria um fator responsável pela imaturidade dessas células e consequentemente aumentada susceptibilidade a infecções durante a infância. O trabalho demonstrou que os animais CD11c^dnr apresentaram rápida maturação de células NK que prevaleceram no estágio final de maturação (conhecido como estágio F), sendo a quantidade das células NK maduras (no estágio F) no animal CD11c^dnr na infância (10-19 dias de idade) equivalentes as do animal WT adulto (56 dias).

 

Ainda, durante a infância murina os animais CD11^cdr foram resistentes à infecção viral por citomegalovírus murino (MCMV), sendo a melhor capacidade de controlar e responder a infecção viral associada a maior maturação de células NK LyH49⁺ (célula NK madura que expressa receptor Ly49H⁺ que reconhece a glicoproteína m157 em células infectadas com MCMV). O trabalho também demonstrou que a sinalização por TGF-β nas células NK é capaz de reduzir a expressão de Gata-3 e T-bet que são fatores transcricionais importantes para a maturação final das células NK, e isso poderia explicar a menor maturação das células NK nos animais WT.

 

Apesar das especulações, na verdade não se sabe a exata fonte de TGF-β durante a ontogenia, mas um mecanismo que poderia ser associado é a atividade aumentada de células T reguladoras durante a infância as quais poderiam, por meio da produção de TGF-β, favorecer a imaturidade das células NK, aumentando a susceptibilidade a infecções durante os estágios iniciais da vida.

 

Post de Giuliano Bonfá e Naiara N. Dejani