Novo mecanismo de ativação do NLRP3

Uma das questões mais "quentes" a respeito do estudo dos inflamassomas diz respeito ao (s) mecanismo (s) de ativação do NLRP3 (ou Nalp3). Como já discutido aqui no Blog em uma série de posts, o NLRP3 é ativado por uma variedade de agonistas, sejam provenientes de patógenos (PAMPs) ou danos celulares (DAMPs), que não são relacionados molecularmente. Sendo assim, várias teorias têm sido propostas para entender a ativação do NLRP3. Acredita-se que esses agonistas induzam sinais intracelulares comuns como danos lisossomais, geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e efluxo de potássio, responsáveis pela ativação de NLRP3 (vide figura). No entanto, o mecanismo envolvido na ativação de NLRP3 por estes sinais ainda não está elucidado.

O artigo publicado por um grupo da Thomas Jefferson University (aqui) propõe que a ativação de NLRP3 depende de sua deubiquitinização. Os autores demonstram que estímulos como LPS, ATP e nigericina induzem a deubiquitinização de NLRP3, evento que se correlaciona com a ativação de caspase-1. A adição de enzimas bloqueadoras de deubiquitinização (PR-619 e WP1130) inibem a deubiquitinização e ativação de NLRP3 induzida por LPS + ATP ou ATP mas não inibe a ativação de NLRC4 por Salmonella. O artigo ainda mostra que a remoção de ROS por NAC (N- acetyl cysteine) impede a deubiquitinização de NLRP3 induzida por LPS, mas não aquela induzida por ATP, sugerindo que esses estímulos agem por vias distintas. Assim, mais um mecanismo proposto nessa complicada estória do NLRP3, resta saber se vai pegar…..