Journal Club IBA – Reguladores negativos no centro das atenções

Em uma visão reducionista da diferenciação das células T, as ilustrações geralmente trazem um ou alguns fatores de transcrição, considerados reguladores master do desenvolvimento de cada subtipo. Entretanto, sabe-se que a ação coordenada de múltiplos fatores é necessária para ativar os programas transcricionais característicos de cada subpopulação celular, bem como para suprimir a expressão dos genes que levariam à diferenciação em outros subtipos. Na diferenciação Th2, por exemplo, o fator de transcrição GATA-3 promove modificações nos loci da IL-4 e da IL-13, gerando uma conformação transcricionalmente ativa que favorece a interação com fatores de transcrição como c-Maf, NFAT e AP1; ao mesmo tempo, inibe a ação do RUNX3, o que resulta em supressão de STAT4 e do receptor da IL-12, que favoreceriam uma resposta Th1.

No que se refere às células Th17, a expressão das citocinas efetoras IL-17 e IL-17F é induzida pelos fatores de transcrição RORgt e STAT3. Por outro lado, sabe-se que a sinalização induzida pela IL-2 inviabiliza a diferenciação dessa população celular, sugerindo que haja mecanismos intrínsecos que limitem a produção dessa citocina para que a diferenciação ocorra de maneira eficaz. Entretanto, as bases moleculares desse processo não foram completamente elucidadas.

Quintana, et al., 2012 mostraram que o Aiolos, um fator de transcrição da família Ikaros expresso em células Th17, possui sítios de ligação no promotor da IL-2, nos quais se liga para suprimir a expressão desse gene. Eles verificaram que na presença de IL-6, ocorre a ativação de STAT3 e AhR, fatores de transcrição comprometidos com o padrão Th17. Os dois fatores possuem sítios de ligação no promotor do Ikzf3, o gene que codifica o Aiolos, ativando-o. Dessa forma, o Aiolos atua na diferenciação de células Th17 inibindo a produção de IL-2 cuja sinalização reduziria a ativação do fator de transcrição STAT3 e RORgt. Eles verificaram também que modificações epigenéticas de metilação e acetilação de histonas estão envolvidas na ação inibitória do Aiolos sobre o promotor da IL-2. Utilizando células T deficientes em Aiolos e diferenciadas para o padrão Th17, eles demostraram que a produção de IL-17 é significativamente diminuída por essas células, e ainda, quando as células são diferenciadas no padrão Th1, elas produzem mais IFN-g do que as células com Aiolos.

            Em modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE) onde foi feita a transferência de células Th1 e Th17 de animais normais ou deficientes em Aiolos para animais depletados de linfócitos, eles observaram que as células Th17 que não expressam o Aiolos foram menos patogênicas. Do contrário, as células Th1 deficientes foram mais patogênicas e produziram mais IFN-g. Além disso, em modelo animal de colite, a transferência de células T deficientes em Aiolos resultou em maior agressividade da doença, como também em uma maior produção de IFN-g e IL-2 do que nos animais que receberam as células normais. Por fim, eles concluíram que o Aiolos tem papel importante na diferenciação das células Th17 e que a ausência desse fator está relacionada com um aumento de IL-2 e IFN-g. Essas conclusões alimentam cada vez mais a excitante área de investigação da diferenciação das células T e mediação da resposta imune.

 Figura 1: Durante a diferenciação Th17, os sinais iniciados pela IL-6 e TGF-β levam à ativação de STAT3 e AhR, que promovem a ativação transcricional do gene que codifica o Aiolos. O Aiolos, por sua vez, interage com a região promotora do gene que codifica a IL-2 e medeiam modificações epigenéticas relacionadas ao silenciamento da expressão gênica. Extraído de Monticelli, S & Salusto, F. Nat Immunol. 13, 719-720 (2012).

Referências:

Laurence, A. et al. Immunity. 26, 371-381 (2007).

Yang, X.P. et al. Nat. Immunol. 12, 247–254 (2011).

Quintana, F.J. et al. Nat. Immunol. 13, 770–777 (2012).

Monticelli, S & Salusto, F. Nat Immunol. 13, 719-720 (2012).

Post de Mariana Benicio e Micássio Fernandes de Andrade