Clássicos e não-clássicos e o MHC classe II

Olá pessoal,

Vou aproveitar a ocasião de que uma parte do povo aqui do lab publicou um trabalho recentemente no PNAS (Yoon et al, 2012) e falar um pouco sobre um aspecto de apresentação de antígenos de classe II que acho que não foi ainda abordado aqui no SBI Blog (desculpem se já foi!) - as moléculas não-clássicas de HLA, HLA-DM e HLA-DO.

Nas células apresentadoras de antígeno (APC, da abreviatura em inglês), as moléculas de MHC classe II são carregadas com peptídeos sob o controle da cadeia invariante (Ii), que bloqueia os sítios de ligação do antígenos no MHC de classe II em compartimentos pré-endossomais, desta maneira assegurando que o MHC de classe II receberá o antígeno no momento certo. Nos endossomas, várias moléculas cooperam para que o peptídeo seja carregado corretamente: proteases que degradam Ii, e a molécula HLA-DM e o seu regulador, o HLA-DO.

Em detalhes (ver também a Figura, com agradecimentos à Cornelia Rinderknecht), durante as etapas iniciais da maturação do MHC de classe II, a forma não processada do Ii (na forma de complex triplo) liga-se ao nicho de ligação de peptídeo, servindo de ‘peptídeo-substituto’. Uma porção da cauda citoplasmática do Ii guia este complexo MHC de classe II/Ii aos endossomas, onde o Ii é processado por catepsinas, resultando no ‘peptídeo associado à classe II’, ou CLIP, em inglês. O HLA-DM então é quem faz a dissociação do CLIP, catalizando a troca do CLIP pelos peptídeos apropriados (cineticamente estáveis), atuando como um “editor” de peptídeos,  provavelmente promovendo a troca de peptídeos até que um estável seja encontrado.

Por sua vez, o HLA-DM está ligado fortemente ao HLA-DO. O HLA-DO é um inibidor do HLA-DM e modula a função do HLA-DM. Análises cinéticas (trabalho em colaboração do nosso lab) da estrutura cristalizada do complexo HLA-DM/HLA-DO mostrou que o HLA-DO é um inibidor competitivo do HLA-DM (Stern et al, 2012, resumo na AAI).  Esta inibição é dependente do pH, assim, nos endossomas, o HLA-DM e o HLA-DO separam-se e o HLA-DM consegue atuar sobre o MHC de classe II.

Inicialmente se acreditava que o HLA-DO estava presente somente em linfócitos B, e assim, que talvez não fosse tão importante na apresentação de antígenos em geral. Mas em 2006 o nosso grupo publicou que alguns tipos de células dendríticas humanas expressam HLA-DO, mas não monócitos ou células dendríticas derivadas de monócitos in vitro (Hornell et al, 2006). Assim, HLA-DM e HLA-DO são provavelmente fatores críticos na determinação do repertório de peptídeos self e não-self, e consequentemente, participam da resposta imune.

O trabalho recente aqui do lab identificou uma região do HLA-DM importante para a interação com HLA-DO, o que sugere uma região putativa de ligação e também a orientação da ligação entre HLA-DM e HLA-DO. Este é um trabalho difícil dada a instabilidade do HLA-DO solúvel. O trabalho com a estrutura cristalizada também revelou que o HLA-DO liga-se ao HLA-DM na mesma região que o MHC de classe II liga-se ao HLA-DM. Uma grande parte do lab aqui se concentra agora em entender em maiores detalhes a interação física entre HLA-DM, HLA-DO e HLA-DR, e o que esta interação pode revelar sobre como esta moléculas interagem e quem sabe, sobre os mecanismos envolvidos na associação de MHC de classe II e doenças auto-imunes.

Biblio:

Yoon T, Macmillan H, Mortimer SE, Jiang W, Rinderknecht CH, Stern LJ, Mellins ED.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Jul 10;109(28):11276-81. Epub 2012 Jun 25.

Mapping the HLA-DO/HLA-DM complex by FRET and mutagenesis.

Hornell TM, Burster T, Jahnsen FL, Pashine A, Ochoa MT, Harding JJ, Macaubas C, Lee AW, Modlin RL, Mellins ED.

Human dendritic cell expression of HLA-DO is subset specific and regulated by maturation.

J Immunol. 2006 Mar 15;176(6):3536-47.

Lawrence Stern,Abigail Guce, Sarah Mortimer,Taejin Yoon,Corrie Painter,Wei Jiang, and Elizabeth Mellins.  J Immunol May 2012 188 (Meeting Abstract Supplement) 106.28