Células iTreg surgiram para proteger o feto

A gestação é um transplante semi-alogênico natural. Durante a gestação, o sistema imune materno enfrenta o grande desafio de tolerar o feto, que expressa potentes antígenos de histocompatibilidade estranhos. Um novo estudo mostrou que esta é uma função para as células T regulatórias induzidas (iTreg), e mais: que esta função parece ter sido a própria razão evolutiva do aparecimento destas células.

(Samstein RM, Josefowicz SZ, Arvey A, Treuting PM, Rudensky AY. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. Cell. 150: 29-38, 2012)

Três sequências de DNA de elementos “enhancer”, identificadas como CNS1, CNS2 e CNS3, estão localizadas contíguas ao gene foxp3, responsável pelo fator de transcrição Foxp3. CNS1 contém sítios de ligação para proteínas Smad, e desta forma, confere responsividade de foxp3 ao TGF-beta, (já que este atua através de proteínas Smad). Animais deficientes de CNS1 não formam células iTreg, apesar de formarem células nTreg (derivadas do timo) normalmente. Neste trabalho, os autores acasalaram fêmeas selvagens ou deficientes de CNS1 com machos singênicos e alogênicos, e mediram o efeito na prole. Houve perda e reabsorção de fetos semi-alogênicos quando as mães eram deficientes de CNS1, mas não houve qualquer problema com a geração de fetos singênicos. Estes dados correlacionaram com a presença de células iTreg. Células iTreg apareceram normalmente na decídua placentária de fêmeas selvagens, mas estavam ausentes nas fêmeas deficientes para CNS1. Os dados indicam que as células iTreg suprimiram a resposta imune contra os fetos semi-alogênicos, permitindo o sucesso da gestação.

CNS1 faz parte de um retrotranposon, isto é, provavelmente foi inserido durante a evolução. Além disso, a análise filogenética da expressão de CNS1 mostrou que este enhancer surge de repente, e apenas em mamíferos eutérios, isto é, está relacionado com a placentação. Estes dados sugerem que a manutenção completa da gestação pode mesmo ser a causa evolutiva para o aparecimento das células iTreg, células capazes de suprimir a alorreatividade contra os antígenos de histocompatibilidade paternos expressos pelo feto (ver Figura). De acordo com esta hipótese, a função regulatória exercida pelas células iTreg nas superfícies mucosas, pode ter sido uma adaptação mais tardia da função primordial “pró-gravidez” destas células. A descoberta desta origem evolutiva das células iTreg traz esperanças de que elas possam ser utilizadas com sucesso para prevenir a rejeição de transplantes.

Figura. A. O timo forma duas populaçãoes de células T, as células Treg naturais (denominadas tTreg nesta figura), que são Foxp3 positivas, e as células T convencionais, que são Foxp3 negativas. B. No entanto, na periferia de mamíferos eutérios, células T convencionais respondem a sinais de TGF-beta, induzindo a expressão de Foxp3 e formando células Treg induzidas (denominadas pTreg nesta figura). Para isto, a expressão do enhancer de foxp3 CNS1, que liga proteínas Smad, é necessária. C. A previsão deste trabalho é que em vertebrados não-eutérios, as células iTreg não existam. Figura retirada de: Gobert M, Lafaille JJ. Maternal-fetal immune tolerance, block by block. Cell. 150: 7-9, 2012.

Post de George A. DosReis