Descoberta de células Treg induzidas por IL-18 reforça a “Hipótese da Higiene”

As células Treg (abreviatura de células T regulatórias), capazes de suprimir a resposta imune, estão na linha de frente da pesquisa em imunologia. A figura 1 identifica mecanismos de supressão atribuídos às células Treg. Os mecanismos “a” e “d” (citocinas supressoras e competição/bloqueio da função APC das DCs ) são os mais bem aceitos.

Figura 1. Mecanismos de supressão mediada por células Treg.

(de Vignali DAA et al. Nat Rev Immunol 8; 523-532, 2008).

Estudos recentes sugerem que as células Treg estão na raiz da chamada “Hipótese da Higiene”. Nos países do primeiro mundo, a incidência de asma e outras alergias em crianças da cidade é de quase 50%. No entanto, esta incidência cai para 7% em crianças criadas na fazenda, que bebem leite de vaca, não-pasteurizado. A “Hipótese da Higiene” foi lançada anos atrás para explicar fenômenos imunológicos como este. De acordo com a “Hipótese da Higiene”, a redução das infecções bacterianas nos países industrializados –causada pela melhoria das condições sanitárias e de higiene - seria a causa do aumento alarmante da incidência de asma e de doenças autoimunes na população.

Uma das evidências epidemiológicas marcantes é o efeito protetor da infecção por Helicobacter pylori  sobre a incidência de asma em crianças. Um grupo de imunologistas de Zurich, na Suiça, liderado por Anne Müller, vem realizando uma série de estudos importantes, que ajudam a entender a relação entre a exposição precoce a microorganismos e a proteção adquirida contra asma e doenças autoimunes. A explicação reside na geração e manutenção prolongada de células Treg, que protegem o tecido contra a imunopatologia, mas que, sendo migratórias e flexíveis, podem atuar contra outros antígenos, e em diferentes localizações.

Em 2011, estes pesquisadores mostraram que a infecção neonatal de camundongos por H. pylori protegia os animais quando adultos, da indução de asma experimental (Arnold IC, Dehzad N, Reuter S, Martin H, Becher B, Taube C, Müller A. Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. J Clin Invest. 121: 3088-93, 2011). A proteção desaparecia quando os animais eram tratados com antibiótico, ou após uma depleção sistêmica das células T reg. Além disso, a transferência adotiva de células Treg purificadas dos animais infectados com H. pylori era capaz de prevenir a asma em animais normais.

O grupo de Anne Müller acaba de publicar um novo estudo, esclarecendo as etapas iniciais do processo de geração das células Treg. (Oertli M, Sundquist M, Hitzler I, Engler DB, Arnold IC, Reuter S, Maxeiner J, Hansson M, Taube C, Quiding-Järbrink M, Müller A. DC-derived IL-18 drives Treg differentiation, murine Helicobacter pylori-specific immune tolerance, and asthma protection. J Clin Invest. 122:1082-96, 2012). Neste trabalho, os pesquisadores mostram que H. pylori inibe a maturação de células dendríticas (DCs), e induz um fenótipo supressor nas DCs, que passam a estimular a expressão do fator de transcrição FoxP3 – necessário para o fenótipo Treg - em células T virgens, acompanhado da função supressora. Surpreendentemente, a citocina IL-18 é necessária para indução de FoxP3 e para a função Treg. As células Treg não são geradas em animais deficientes para IL-18, nem para IL-18R, e in vivo, as células T CD4+CD25+ (Treg) destes animais deficientes não conseguem mais proteger contra o aparecimento da asma (ver Figura 2). Estes resultados indicam a importância das células Treg na proteção contra a asma induzida pela infecção neonatal com H. pylori.

Figura 2: Transferência de células Treg purificadas para prevenir a asma: a IL-18 é necessária para gerar células Treg eficazes (Oertli M et al).

Linha superior: Animal controle, animal tratado com alérgeno (OVA), e animal transferido com Treg “controle”, antes de receber OVA. Observar a inflamação peribronquiolar e perivascular característica da asma nos dois últimos grupos. Linha inferior: Animal transferido com Treg “ativas”, de animais infectados com H. pylori, antes do desafio com OVA. Observar o desaparecimento marcante da reação inflamatória. Centro e direita: Animais transferidos com Treg provenientes de animais deficientes para IL-18, e depois desafiados com OVA. Observe a presença da reação inflamatória.

Outros aspectos da hipótese da higiene ainda necessitam esclarecimentos. Os resultados sugerem que patógenos muito imunogênicos, que induzem uma forte resposta Th1, não funcionam como agentes protetores da asma. Os autores discutem as características imunogênicas do H. pylori. O que seria crucial para a seu papel immunorregulatório ?  O H. pylori praticamente não estimula PAMPs. Sua flagelina não liga em TLR5, e seu LPS é inativo, não estimula TLR4. O H. pylori possui ligantes de TLR2, mas se sabe que este é um receptor predominantemente antiinflamatório. Estas características de baixa imunogenicidade seriam importantes para reprogramar DCs, provocar a secreção de IL-18 e para gerar células Treg, levando a uma infecção crônica. Os resultados sugerem que o microorganismo precisa reunir várias condições especiais, que o impedem de ativar uma resposta Th1 plena.

Uma vez geradas, as células Treg impedem uma imunopatologia exacerbada na mucosa gástrica, mas impedem também a eliminação completa da bactéria levando a uma infecção crônica. A infecção crônica seria importante para estimular continuamente e garantir a manutenção destas células Treg ao longo da vida do hospedeiro. Estas seriam as células Treg que no futuro protegerão contra doenças alérgicas e autoimunes, no momento em que alérgenos e autoantígenos estimularem o hospedeiro.

Post de George A DosReis.