Agora é a vez da IL-1alfa!

As citocinas IL-1a e IL-1b apresentam muitos pontos em comum: 1) são sintetizadas no citoplasma e secretadas por uma via não convencional, por um mecanismo citoplasmático independente do Complexo de Golgi e Retículo Endoplasmático; 2) são liberadas simultaneamente por diversos estímulos e 3) agem no mesmo receptor IL-1R1. Desta forma foi proposto que estas citocinas compartilhavam essencialmente as mesmas funções biológicas. Entretanto, nas diferenças entre elas residem questões intrigantes e que vêm despertando cada mais a atenção dos pesquisadores da área. A citocina IL-1b é produzida no citosol celular na forma de um precursor inativo e só se torna uma citocina madura após clivagem pela caspase-1 ativa no interior da estrutura dos inflamassomas. Neste contexto, a caspase-1 é a responsável não só pela clivagem, mas também pela liberação da citocina IL-1b ativa, por mecanismos ainda controversos, que parecem incluir a formação de poros na membrana plasmática. Em contrapartida, a IL-1a não é um substrato da caspase-1 e não necessita ser clivada para se ligar ao receptor IL-1R1 e exercer suas funções. Apesar disso, um possível envolvimento dos inflamassomas e caspase-1 na secreção de IL-1a havia sido sugerido pelo grupo do Flavell (1), porém os mecanismos envolvidos permaneciam desconhecidos.

            Com o objetivo de elucidar os desencadeadores e os mecanismos que levam à produção e secreção de IL-1a, o mais recente trabalho de Jurg Tschopp e col. investigou a produção desta citocina por uma ampla gama de ativadores dos inflamassomas. Eles observaram que ativadores de diferentes inflamassomas induzem simultaneamente liberação de IL-1a e IL-1b in vitro e in vivo. A IL-1a foi tão ou mais importante do que a IL-1b para induzir produção de IL-6 e recrutamento de neutrófilos durante modelo de peritonite induzida por cristais de urato (MSU), deixando claro um papel crucial da IL-1a como molécula efetora in vivo, em um contexto de ativação do inflamassoma NLRP3. Ainda, foi demonstrado que a liberação de IL-1a ocorre ativamente, uma vez que este fenômeno precede a morte celular induzida por estes estímulos.

            Apesar de ambas as formas clivada e não clivada da IL-1a apresentarem atividade biológica, a maioria dos ativadores de NLRP3 induziu a secreção da forma clivada, enquanto o ATP promoveu liberação somente da forma não clivada. Interessante, os autores demonstraram um requerimento diferencial para os componentes dos inflamassomas na secreção da citocina IL-1a. Para a maioria dos ativadores solúveis de NLRP3 investigados, dentre eles ATP e a toxina nigericina, a liberação de IL-1a foi depende de NLRP3, ASC e caspase-1. Ainda, a habilidade da caspase-1 em controlar a secreção de IL-1a, que não é seu substrato, ocorre de maneira independente da sua atividade de protease. Em contrapartida, algumas partículas ou cristais ativadores de NLRP3, como a sílica e o MSU induziram processamento e secreção de IL-1a de maneira independente do inflamassoma, porém, dependente de fagocitose, maturação lisossomal e da atividade das catepsinas lisossomais. Para esses estímulos que induzem IL-1a independente de caspase-1 parece haver o envolvimento de uma cisteíno protease não lisossomal e dependente de Ca++ intracelular da família das calpaínas, capaz de clivar a pro-IL-1a. De acordo com isso, os autores demonstraram que a simples abertura de canais de Ca++ por ionomicina, ativadores de canais de cálcio endógenos ou simplesmente uma condição celular hipotônica, foram suficientes para induzir clivagem e secreção de IL-1a independente dos inflamassomas.

            Desta forma, este trabalho contribuiu enormemente para o melhor entendimento da regulação da secreção da citocina IL-1a frente a diferentes estímulos, bem como o envolvimento dos inflamassomas neste processo, que até então era ainda bastante obscuro. Além disso, a demonstração do papel efetor da citocina IL-1a in vivo, em um contexto que durante muito tempo foi atribuído somente à citocina IL-1b, permitirá a abertura de novos caminhos na pesquisa de diversas patologias onde o receptor IL-1R1 tem papel, focando agora também neste outrora esquecido integrante da superfamília da IL-1.

Referencias Bibliográficas:

1. Sutterwala, F S, Ogura, Y, Szczepanik, M, Lara-Tejero, M, Lichtenberger, G S, Grant, E P, Bertin, J, Coyle, A J, Galan, J E, Askenase, P W & Flavell, R A 2006 Critical role for NALP3/CIAS1/Cryopyrin in innate and adaptive immunity through its regulation of caspase-1. Immunity 24 317-27.

Post de Silvia Lage

Doutoranda do Centro de Terapia Celular e Molecular – CTCMol

Universidade Federal de São Paulo