Inflammasome-activated caspase-7 cleaves PARP1 to enhance the expression of NF-kB target genes.

Todos os membros dos receptores do tipo Toll (TLR) e os membros NOD1 e NOD2 dos receptores do tipo NOD (NLR) são conhecidamente capazes de ativar o fator de transcrição NF-kB, induzindo a ativação de diversos genes inflamatórios. Enquanto isso, os membros dos NLR capazes de formar as estruturas denominadas inflamassomas (NLRPs, NAIP, NLRC4) exercem sua atividade inflamatória especialmente a partir da ativação da protease caspase-1, responsável pela secreção de IL-1b, IL-18 e indução da morte celular inflamatória denominada piroptose.

No entanto, um grupo da Universidade de Lyon, na França, acabou de demonstrar que os inflamassomas também são capazes de utilizar a caspase-1 para ativar genes alvos de NF-kB (Erener S et al. Inflammasome-Activated Caspase 7 Cleaves PARP1 to Enhance the Expression of a Subset of NF-κB Target Genes. Mol Cell. 2012). Interessante, a ativação desses genes depende da enzima associada à cromatina PARP1 (Poly(ADP-ribose) polymerase-1 - também chamada ARTD1), inicialmente descrita por seu envolvimento na apoptose.

Os autores demonstraram que, em macrófagos estimulados por LPS, alguns genes alvos de NF-kB como il-6, csf2 e lif, mas não ip10, têm a sua expressão reduzida na presença da forma não clivável de PARP-1 (denominada D214N). Investigando os mecanismos moleculares envolvidos nesse achado, os autores encontraram que a estimulação por LPS induz a ativação de caspase-1 dependente de NLRP3 e ASC. A caspase-1 ativada cliva caspase-7 que é translocada para o núcleo e recrutada para o sítio inicial de transcrição (TSS) de alguns genes alvos de NF-kB. Nesse sítio, caspase-7 cliva PARP1 (em D214). PARP-1 clivada é liberada da cromatina, permitindo a sua descondensação e induzindo, assim, a expressão gênica.

Em 2010, nós publicamos um artigo demonstrando que a flagelina citosólica é capaz de induzir a ativação da iNOS de maneira dependente de Naip5, NLRC4 e caspase-1, mas independente de MYD88, IL-1b e IL-18. Desde então, estamos procurando entender como a caspase-1 estaria envolvida na ativação da iNOS. Conseguimos verificar que a flagelina citosólica ativa NF-kB e que a inibição desse fator elimina a expressão da iNOS induzida pelo inflamassoma NAIP5/NLRC4. No entanto, a questão de como a caspase-1 poderia ativar NF-kB ainda continua. E agora, PARP1 pode ser a luz no final do nosso túnel. 
Portanto, aproveito aqui o espaço para convidar os leitores que entendam de PARP1 e tenham interesse em colaborar nessa empreitada, para nos ajudar a verificar se é esse o caminho…