Journal Club - IBA: Cálcio STIMulando Linfócitos

O Cálcio (Ca²⁺) é uma molécula com múltiplas funções intracelulares, controlando vários processos que envolvem um extenso repertório de moléculas, resultando em diferentes sinais e respostas celulares. De certa forma, o mecanismo de ação é simples: as células em repouso, que apresentam aproximadamente 100 nM de Ca²⁺ no citoplasma, são ativadas quando este nível sobe para cerca de 1.000 nM. Este influxo de cálcio é proveniente principalmente do Retículo Endoplasmático (RE), porém este “estoque” deve ser rapidamente reestabelecido. Para isto, canais de cálcio da membrana plasmática, chamados canais SOC (Store-Operated Calcium), permitem o influxo de Ca²⁺ extracelular. Esta comunicação entre RE e os canais SOC é mediada por receptores STIM1 e STIM2 (Stromal Interaction Molecule), presentes na membrana do RE. Estes receptores sinalizam a exaustão de Ca²⁺ do RE através de um domínio sensor no interior do RE, e ativam os canais SOC liberando influxo de Ca²⁺ extracelular. Este mecanismo de manutenção do estoque intracelular de cálcio tem se mostrado de fundamental importância em diferentes células. Em leucócitos, a ativação de receptores como TCR, BCR, FcR ou receptores de quimiocinas resultam em elevação de Ca²⁺ intracelular, que por sua vez ativa fatores de transcrição como NFAT, NF-κB e AP-1.

Recentemente, Jian Ma e colaboradores descreveram a importância das moléculas STIM1 e STIM2 para função das células T efetoras na EAE. Investigando todas as etapas de desenvolvimento das células T efetoras, foi observado que as células T deficientes de STIM1 e 2 apresentaram expressiva redução na produção de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, essas células autoreativas não foram capazes de expandir e acumular no CNS e linfonodos, especialmente a população Th17, devido à redução na expressão de IL-23R. Assim, esses resultados indicam que STIM1 e STIM2 são críticas para as funções de células Th1 e Th17 autoreativas.

Por outro lado, o Journal Club desta semana trouxe o trabalho do grupo japonês liderado por Yoshihiro Baba publicado na Immunity, em Maio deste ano, que relacionou STIM1 e STIM2 com a função de células B reguladoras (produtoras de IL-10) na EAE. Neste trabalho, os autores demonstraram a importância destes sensores no influxo de Ca²⁺ após estimulação do BCR, a relação com a capacidade proliferativa da célula e ainda como STIM1 e 2 são críticos para as funções reguladoras de linfócitos B. A produção de IL-10 por estas células é dependente do fator de transcrição NFAT, que por sua vez é regulado por mecanismos dependentes de Ca²⁺. Células B knockout de STIM1 e 2 apresentaram reduzida produção de IL-10 levando à exacerbação da EAE. Assim, o influxo de cálcio dependente das proteinas STIMs gera sinais importantes para que as células B exerçam suas funções reguladoras e limitem a reposta autoimune.

Como vimos, em linfócitos T e B os mecanismos intracelulares dependentes de Ca²⁺ podem resultar em diferentes respostas. Este fato pode estar associado à expressão diferencial de STIM1 (células T expressam mais STIM1 do que as células B, vejam Molecular Immunology 48 (2011) 1851– 1858), porém os mecanimos pelos quais o influxo de Ca²⁺ pode gerar diferentes respostas em diferentes tipos celulares, ainda precisam ser elucidados.

Após estimulação do BCR, uma cascata de sinalização é ativada, levando a abertura dos canais de calcio presentes na membrana do retículo endoplasmático. Como resultado, o estoque de calcio presente no reticulo endoplasmatico é diminuido e sensores de calcio (STIM1 e STIM2) sinalizam para que os canais de calcio presentes na membrana plasmática (SOC) se abram, para que o influxo de calcio reestabeleça os níveis do reticulo endoplasmatico. Com o influxo de calcio (dependente de STIMs) a enzima calcineurina é ativada, promove a desfosforilação do fator de transcrição NFAT, que é translocado para o núcleo. Este fator de transcrição promove a expressão e síntese da IL-10 que limita o processo de autoimunidade da EAE.

Post de Cláudia Polli, Patrícia Assis, Juliana Ueda

Referências

- Matsumoto M, Fujii Y, Baba A, Hikida M, Kurosaki T, Baba Y. The calcium sensors STIM1 and STIM2 control B cell regulatory function through interleukin-10 production. Immunity. May 27;34(5):703-14. 2011.

- Ma J, McCarl CA, Khalil S, Lüthy K, Feske S. T-cell-specific deletion of STIM1 and STIM2 protects mice from EAE by impairing the effector functions of Th1 and Th17 cells. Eur J Immunol. 2010 Nov;40(11):3028-42

- Baba Y, Kurosaki T. Impact of Ca(2+) signaling on B cell function. Trends Immunol. 2011 Oct 13.

- Qu B, Al-Ansary D, Kummerow C, Hoth M, Schwarz EC. ORAI-mediated calcium influx in T cell proliferation, apoptosis and tolerance. Cell Calcium. 2011 Sep;50(3):261-9

- Yarkoni Y, Cambier JC. Differential STIM1 expression in T and B cell subsets suggests a role in determining antigen receptor signal amplitude. Mol Immunol. 2011 Sep;48(15-16):1851-8.