A descoberta do NFkB completa 25 anos

Em dois artigos seminais publicados na Cell em 1986 por Ranjan Sen e David Baltimore através do uso da então nova técnica de gel shift (EMSA) descreveram o fator nuclear de ligação ao DNA necessário para a transcrição da cadeia leve k de imunoglobulinas em células B ao qual deram o nome de NFkB (1, 2). Já no segundo artigo, caracterizaram que este fator não era restrito a linfócitos B, e se encontrava pré-formado em estado latente em diferentes tipos celulares com sua atividade rapidamente regulada de maneira estímulo dependente (LPS e PMA) capaz de regular a transcrição gênica. Esses artigos estabeleceram novos paradigmas da sinalização celular, da membrana ao núcleo, pela regulação estímulo dependente da transcrição gênica. Vinte e cinco anos, e mais de quarenta mil artigos publicados no assunto, consolidaram o papel do fator de transcrição NFkB como um orquestrador chave em respostas imunes e inflamatórias, com implicações na regulação da expressão de centenas de genes envolvidos tanto em reações fisiológicas quanto em inúmeras condições patológicas incluindo doenças auto-imunes e câncer. A edição de Agosto da Nature Immunology traz uma série de artigos em celebração aos 25 anos da descoberta do fator de transcrição NFkB (Focus).

A série de artigos é aberta por David Baltimore onde através de uma revisão concisa dividida em 5 partes (latência, indução, resposta, resolução e patologia) traz unidade aos avanços obtidos nos últimos 25 anos que estabelecem o controle fino da regulação da atividade de NFkB e as conseqüências patológicas da falha desse controle (3). O segundo artigo traz a visão pessoal de Ranjan Sen sobre o conhecimento e questões da época, bem como do ambiente científico no MIT, que pavimentaram o caminho para a descoberta do NFkB (4). O artigo traz ainda de maneira interessante o racional e making-off dos experimentos chaves, e a percepção, já de início, da importância dos achados. Steve Smale discute o conhecimento atual e o progresso que tem sido feito para desvendar os mecanismos de regulação hierárquica que conferem seletividade de resposta frente a um determinado estímulo indutor de atividade NFkB para garantir que apenas um número limitado de potenciais alvos gênicos sejam ativados na dependência do estímulo e do tipo celular (5). Sankar Ghosh e co-autores discutem a importância da intrincada interação com diferentes vias de sinalização celular para determinar as funções biológicas do NFkB (6). As duas últimas revisões tratam dos mecanismos de regulação negativa e terminação da atividade NFkB e as conseqüências patológicas das falhas nesse controle. Jurgen Ruland discute os diferentes mecanismos de contra-regulação e alças de controle negativo da resposta NFkB (7). Por fim Yinon Ben-Neriah e Michael Karin enfocam os aspectos relacionados a relação entre ativação de NFkB e tumorigênese, e a interação entre funções opostas do NFkB no controle positivo e negativo da inflamação e como essas funções afetam o desenvolvimento e progressão tumoral (8).

A série de artigos comemorativos nos brinda com excelentes revisões dos principais avanços e questões que permanecem em aberto dos diferentes mecanismos de regulação e controle do NFkB pelos principais lideres da área. Vale a leitura!