O CTLA-4 é uma das peças essenciais para o entendimento desse grande quebra-cabeças chamado imunologia. Embora o papel dessa molécula em eventos inibitórios tenha sido descrito há mais de duas décadas, os mecanismos pelos quais o CTLA-4 exerce a sua função são muito controversos. Nesse sentido, diversos modelos de inibição baseados em mecanismos intrínsecos e extrínsecos à célula CTLA-4+ têm sido propostos. Os principais mecanismos intrínsecos da atuação do CTLA-4 são melhores descritos e já conhecidos há muito tempo, como a inibição da sinalização da célula T por competição com CD28 ou a indução de sinais intracelulares inibitórios. Já os mecanismos extrínsecos, referem-se à capacidade das células T reguladoras CTLA-4+ em inibir outras células. Por exemplo, células CTLA-4+ podem produzir TGF-β, inibindo a resposta imune; ou ainda inibir a interação de alta afinidade entre as células T e as APCs (Rudd, 2008).
Camundongos deficientes de CTLA-4 desenvolvem intensa linfoproliferação, com infiltração linfocitária no baço, timo, pâncreas, coração e pulmões. Em 2010, Ise e colaboradores mostraram que linfócitos T de camundongos deficientes de CTLA-4 contendo o TCR restrito ao antígeno pancreático PDIA2 migravam preferencialmente para o pâncreas, indicando que os linfócitos T autorreativos induzidos em decorrência da ausência de CTLA-4 são antígeno-específicos. A regulação dependente de CTLA-4 envolveu mecanismos intrínsecos à célula T, além de mecanismos extrínsecos dependentes de células T reguladoras (CD4+CD25+).
Na edição de abril de 2011 da Science, um novo mecanismo de inibição pelo CTLA-4 foi proposto por Qureshi e colaboradores. Nesse trabalho, os autores demonstraram que moléculas CTLA-4, expressas em células T antígeno-ativadas, removem as moléculas CD80 e CD86 presentes na superfície das células dendríticas, internalizando-as e degradando-as nas vesículas lisossomais das células T. Ao perder CD80/CD86, essas células apresentadoras tornam-se incapazes de fornecer o sinal co-estimulatório às células T efetoras via CD28. Este mecanismo de captura, ou trans-endocitose, é mais uma das funções extrínsecas apresentadas pelo CTLA-4. Neste contexto, células T reguladoras (CD4+CD25+) apresentaram grande capacidade de capturar CD80/CD86, surgindo aí mais um possível modelo de atuação destas células, no qual o CTLA-4 presente na superfície da célula T parece “roubar um beijo” da APC, capturando as moléculas CD80 e CD86, as quais são posteriormente degradadas pelas células T.
Referências bibliográficas:
Rudd CE. The reverse stop-signal model for CTLA4 function. Nat Rev Immunol. 2008 Feb;8(2):153-60.
Ise W, Kohyama M, Nutsch KM, Lee HM, Suri A, Unanue ER, Murphy TL, Murphy KM. CTLA-4 suppresses the pathogenicity of self antigen-specific T cells by cell-intrinsic and cell-extrinsic mechanisms. Nat Immunol. 2010 Feb;11(2):129-35.
Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, Baker J, Jeffery LE, Kaur S, Briggs Z, Hou TZ, Futter CE, Anderson G, Walker LS, Sansom DM. Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4. Science. 2011 Apr 29;332(6029):600-3.
Post de Daiani Alves, Patrícia Assis e Tiago Medina.
Referências bibliográficas:
Rudd CE. The reverse stop-signal model for CTLA4 function. Nat Rev Immunol. 2008 Feb;8(2):153-60.
Ise W, Kohyama M, Nutsch KM, Lee HM, Suri A, Unanue ER, Murphy TL, Murphy KM. CTLA-4 suppresses the pathogenicity of self antigen-specific T cells by cell-intrinsic and cell-extrinsic mechanisms. Nat Immunol. 2010 Feb;11(2):129-35.
Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, Baker J, Jeffery LE, Kaur S, Briggs Z, Hou TZ, Futter CE, Anderson G, Walker LS, Sansom DM. Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4. Science. 2011 Apr 29;332(6029):600-3.
Post de Daiani Alves, Patrícia Assis e Tiago Medina.
Bom dia Daiani, Patricia e Tiago,
ResponderExcluirEsse contexto das DCs poderá torná-las em células com perfil mais regulatório do que estimulatório para as demais células T? Será que CTLA-4 em outros tipos celulares reproduzem o mesmo fenômeno?
Abs,Álvaro
Sem dúvidas, Álvaro. Ao perder a expressão de CD80 e CD86 pelo mecanismo de trans-endocitose, as células dendríticas são incapazes de ativar células T naives, o que indica o seu forte perfil regulatório.
ResponderExcluirSobre a segunda questão levantada por você, o papel do CTLA-4 em outros tipos celulares é muito mal caracterizado. Embora o trabalho tenha mostrado a participação de CTLA-4 somente nas células T, é provável que o mesmo fenômeno aconteça com outras células que expressam essa molécula, como células B, granulócitos, monócitos e células-tronco CD34+. Quem sabe apareçam outras novidades sobre a função de CTLA-4 nessas células não-T em breve? Vamos aguardar.
Espero ter esclarecido as suas dúvidas.
Abraços.