Dinâmica da produção de IgA na mucosa intestinal

A imunoglobulina A (IgA), anticorpo predominante no organismo de mamíferos, é produzida especialmente por células B localizadas na lâmina própria do intestino e têm papel fundamental na manutenção da homeostase da mucosa intestinal. Células dendríticas que apresentam antígenos de bactérias comensais da superfície de mucosa intestinal induzem a produção de IgA por células B através de mecanismos dependentes e/ou independentes de células T. Há muito se sabe que a produção de IgA é fortemente induzida pela colonização de bactérias comensais, entretanto a cinética e longevidade desta resposta, assim como as possíveis vias de indução da mesma, ainda não foram totalmente elucidadas. Visando conhecer melhor os mecanismos envolvidos na produção de IgA na mucosa intestinal, em 2010 Hapfelmeir et al desenvolveram um sistema de colonização microbiana reversível in vivo.

Para o desenvolvimento deste sistema os autores mutaram bactérias E. coli, que passaram a apresentar um defeito em sua parede de peptidoglicano responsável pela diminuição do tempo de vida das mesmas. Desta maneira, transcorridas 72 horas após a infecção com a bactéria mutada, os camundongos germ-free retornavam ao status germ-free. Desta forma, este modelo pôde separar a indução de IgA da contínua exposição às bactérias comensais. Os autores observaram que o repertório de IgA intestinal está em constante mudança sendo que a produção de IgA específica permanece mesmo após a eliminação da bactéria. Além disso, foi observado que, quanto maior a diversidade da colonização intestinal, menor é a quantidade de IgA específica para uma determinada espécie bacteriana. O desenvolvimento desse modelo de colonização reversível representa um passo importante no estudo das vias de indução da resposta de IgA, bem como dos mecanismos envolvidos na mesma.

Nesse mesmo sentido, o trabalho de Tezuka et al, publicado na Immunity em fevereiro, investigou a produção de IgA pelo mecanismo independente de participação de linfócitos T, e o papel de células dendríticas plasmocitóides nesse processo. Os autores demonstram que a produção de IgA nos linfonodos mesentéricos (LN-M) é predominantemente T independente (Ti); enquanto nas Placas de Peyer, a participação de linfócitos T é necessária. Estudos anteriores já demonstravam que células dendríticas participavam deste processo de indução de IgA T independente, com a participação de citocinas como TGF-β,IL-6 e IL-10, além de ácido retinóico, APRIL e BAFF.

Este trabalho demonstra que nos LN-M, a principal subpopulação de DCs indutoras de IgA são as DCs plasmocitóides (pDCs) e que, como demonstrado anteriormente, a troca de classe de isotipos depende de APRIL (“a proliferation inducing ligand”) e BAFF (“B-cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family”), mas é independente da ação de citocinas e ácido retinóico. Além disso, a indução via APRIL e BAFF depende do contato pDC-linfócito B, enquanto células dendríticas convencionais produzem essas moléculas solúveis, apresentando efeito parácrino sobre linfócitos B.

A indução de APRIL e BAFF de membrana nas pDCs ocorre via sinalização de IFNs do tipo 1 produzidos por células estromais dos LN-M a partir do reconhecimento de bactérias comensais presentes no intestino. Dessa forma, estas células estromais produzem continuamente baixas quantidades de IFNs tipo 1, ativando seletivamente as pDCs e “up-regulando” a expressão de APRIL e BAFF que, por sua vez, induzem a mudança de isotipo para IgA em linfócitos B. Este estudo elucida os mecanismos de indução de IgA na mucosa intestinal independente do reconhecimento de células T. Estes anticorpos policlonais produzidos via Ti são responsáveis pela manutenção da homeostase intestinal, impedindo a adesão de bactérias comensais e neutralizando toxinas presentes no intestino.

Post de Carolina C. Oliveira; Gilberto S. Santos Júnior; Jaqueline R Silva.

Referências:
HAPFELMEIER, S; LAWSON, M.A.E; SLACK, E; KIRUNDI, J.K; STOEL, M; HEIKENWALDER, M; CAHENZLI, J; VELYKOREDKO, Y; BALMER, M.L; ENDT, K; GEUKING, M.B; CURTISS, R; McCOY, K.D; MACPHERSON, A. Reversible microbial colonization of germ-free mice reveals the dynamics of IgA Immune Response. Science. V. 328, pp. 1705-1709, 2010.
TEZUKA, H; ABE, Y; ASANO, J; SATO, T; LIU, J; IWATA, M; OHTEKI, T. Proeminet role of plasmocytoid dendritic cells in mucosal T cell-independent IgA induction. Immunity. V. 34, pp. 247-257, 2011.