Journal Club - IBA: Malária - Novos Desafios Terapêuticos

Como é conhecido, a malária acomete cerca de 300 milhões indivíduos por ano, sendo responsável pela morte de 1,5-2 milhões. O gênero Plasmodium sp. é o agente etiológico da doença. Os P. malarie, P. ovale, P. vivax e P. falciparum são as espécies que acometem humanos, sendo a última, responsável pela forma grave da doença.

Atualmente, o tratamento é realizado com coquetéis de drogas como a cloroquina, primaquina, arteméter e lumefantrina. Entretanto, além dos diversos efeitos colaterais, estas drogas não são eficazes no tratamento da malária grave e, principalmente, para a malária cerebral já estabelecida. Grupos de pesquisa possuem resultados promissores no desenvolvimento de vacinas eficazes na prevenção da doença (clique aqui), entretanto, não existem perspectivas para sua utilização nos próximos anos.

É discutido se a alta produção de citocinas inflamatórias (IL-6, TNF-α e IL-1β) em pacientes que apresentam a doença grave realmente possui um papel protetor na eliminação do parasita, uma vez que esta mesma resposta é a responsável, quando exacerbada, pelo desenvolvimento dos sintomas da doença (clique aqui). A exacerbação da resposta inflamatória pode estar diretamente relacionada ao fato de componentes do parasita “primarem” receptores TLRs promovendo sua hiper-responsividade (clique aqui e aqui). O trabalho de Flanklin et al. 2011 mostra que uma substância sintética denominada E6446,é capaz de inibir a ativação de receptores Toll-like endossomais (TLR 7/8 e 9) na infecção por malária. A modulação da resposta imune pelo E6446 durante o curso da forma cerebral da doença, reduz a produção de citocinas como o IFN-γ, TNF-α e IL-6 e aumenta a sobrevida dos animais infectados por reduzir os sinais de lesão vascular cerebral. Este trabalho demonstrou que o E6446 pode ser uma alternativa para o tratamento dos estágios iniciais da malária, atuando como antagonista dos receptores Toll-like sensíveis a ácidos nucléicos (endossomais).

Nas regiões endêmicas, a alta mortalidade associada à infecção por Plasmodium exerce uma pressão seletiva em genes relacionados à proteção contra as formas mais graves da doença. No entanto, esta seleção gênica, algumas vezes, é responsável pela geração de efeitos deletérios. Um clássico exemplo deste fenômeno é o gene da Hemoglobina-S que, quando em heterozigose (HbAS) protege os indivíduos das formas graves da Malaria porém, em homozigose (HbSS), gera a Anemia Falciforme. Waisberg et al. 2011 trabalhando com modelos murinos propensos ao desenvolvimento de Lupus Eritematoso Sistêmico, mostrou que esses animais são protegidos da forma cerebral após infecção por Plasmodium berghei. Essa proteção é justificada pela menor produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas, condição essa que gerou uma resposta menos acentuada e, conseqüente diminuição da lesão local.

Até o momento, não há perspectivas de vacinas para a prevenção da malária. Logo, é necessário o desenvolvimento de terapias inovadoras capazes inclusive de reverter a malária cerebral. São opções viáveis drogas que, como o composto E6446, inibam a ativação de TLRs, evitando a produção de altos níveis de citocinas. Diante disso, o estudo da genética das populações residentes em áreas endêmicas e, principalmente, das respostas imunes frente ao parasita são indispensáveis nesse processo.

Post de: Eduardo Crosara, Everton dos Santos, Manuela Pucca