Células dendríticas e câncer – Balanço e perspectivas

Dois Keystone Symposia em um - a ideia era boa – juntar duas conferencias com aspectos em comum. Assim foi organizado o Keystone Symposium em Dendritic cells and Initiation of Adaptive Response junto com o Tumor Control by Tumor Supressors and Immune Activators – Santa Fe NM , 12-17 de fevereiro 2011. O objetivo era fazer um balanço dos achados ate hoje com vacinacao anti-tumoral envolvendo celulas dendriticas e comentar as coisas mais hot and new neste campo. Todos os lideres e pioneiros desse assunto estavam la, Steinmann e Shortman, Michel e Ira Mellman, HIdde Pleogh, Villadangos e Miriam Merad, Guermonprez e Reis e Souza, Federica Sallusto, Anna Palucka, Fiona Powrie, os dois Giorgios, Parmiani e Trinchieri, Laurence Zitvogel, Drew Pardoll, Ursula Grohman, Dick Flavell. E muita gente nova com trabalhos interessantissimos alguns ainda nao publicados.

Quem abriu a conferencia foi Michael Karin, atualmente na UCSD. Seu grupo foi um dos primeiros a ligar mecanismos inflamatorios como IL-6 e ativacao de NFKB e progressao de cancer, mostrando que o sistema immune, passada a fase inicial de rejeicao tumoral, pode ser um aliado importante do tumor. Ele falou sobre mecanismos de sinalizacao via RANKL em que T regs podem estimular metastase tumoral, e o papel de STAT3 e IL-6 na progressao de tumors. Karin tem cerca de 500 artigos publicados, e acredito que e o recordista de publicacoes na Cell. (suspiro resignado)

Dificil depois foi escolher o que assistir nas muitas sessoes paralelas. Muitas palestras com origem das celulas dendriticas. As rotas de diferenciacao hematopoietica da maioria das DCs esta ja bem mais clarificada, separando as que tem origem monocitica das que nao tem. Alguns trabalhos mostraram tambem a origem embrionaria de algumas DCs, como as Langerhans na pele. As BDCA3, recem descobertas no baco e no sangue humanos, parecem ser realmente os equivalents humanos das DCs CD8+, responsaveis pelo cross-priming.

A assinatura da resposta humana – estudos de expressao genica a imunizacoes com e sem adjuvants foram abundantes – parece uma ideia consensual de que eh possivel encontrar assinaturas que ou mostrem a resposta, ou em alguns casos ajudem a prever a resposta. Federica Sallusto mostrou um sistema bem interessante que esta usando para estudar as respostas T em humanos, separando celulas T e monocitos, criopreservando, e depois desafiando essas celulas em cultura para investigar padroes de resposta a diferentes infeccoes. Vale a pena acompanhar. Flavell mostrou evidencia do inflamassoma e de diferentes NLRs no controle da progressao tumoral nos tumors induzidos por inflamacao – ex cancer de colon. Polimorfismos de NLRs podem no future ser uteis na prevencao destes tumores.
Clinical trials – todos os ensaios clinicos parecem mostrar que a imunizacao com DCs ou o seu targeting nao gera novas respostas anti-tumorais, mas ao inves disso re-ativa ou re-define respostas anti-tumorais ja esxistentes. Como a maioria dos pacientes de tumors eh adulto ou idoso,eu diria que isso eh esperado, pois o o output de novas celulas T decresce com a idade. Mas entra ai a importancia da plasticidade do genoma atualmente discutida para as celulas T. T regs podem virar TH17 e vice versa. Essa area deve agora ser muito investigada, como o tumor esta transformando esses linfocitos T e como as DCS os trazem de volta a ativa, e por quanto tempo.

Targeting e o uso de adjuvants – foi altamente comentado o targeting usando DEC 205 para trials com cancer. A questao mais debatida foi a necessidade do uso de adjuvants com o targeting – se usar, qual usar. Shorman e Reis e Souza apostam no targeting usando outra molecula, CLC9A ou DNGR-1. Um problema serio eh a diferenca na velocidade com que a pesquisa esta andando em comparacao com o longo tempo que leva para licenciar uma vacina. Pareceu consenso que atualmente eh muito mais facil conseguir resultados fazendo targeting das DC in vivo, contudo as vacinas com DC derivadas de monocitos ainda nem foram licenciadas.

Das novidades, saliento 3, sobre as quais blogarei em mais detalhe este ano, pois nem tudo esta publicado.

1. Dean Felster (Stanford) mostrou que Celulas T CD4 podem ser recrutadas dentro do tumor e agir como anti-tumorais sem necessariamente fazer resposta immune. Ele demonstra que essas celulas podem produzir trombospoietina e fatores anti-angiogenicos, agindo alem da resposta imune. Isso saiu na Cancer Cell final do ano passado.

2. Chris Rudd (Cambridge UK) falou sobre como CTLA-4 parece ser um sinal ativador e nao inibitorio. Seu modelo do reverse stop signal diz que celulas T quando veem CTLA-4 aumentam a motilidade e nao respondem ao complex MHC-peptideo que estao vendo, mas ao inves disso sao estimuladas a mover-se e procurer novos complexos peptide-MHC. Uma visao diferente para essa molecula, que ainda precisa ser verificada, nao foi publicado ainda.

3. Nicholas Restifo, do NIH defende que podemos de-diferenciar os linfocitos T tumor-especificos – ou transferir adotivamente linfocitos T nao tao diferenciados como terapia immune anti-tumoral. Os linfocitos mais eficazes no combate aos tumors tem telomeres mais longos, expressam, CD27 e CD28, e persistem por mais tempo no hospedeiro. Entra ai a elucidacao dos caminhos de diferenciacao de linfocitos T e das rotas que podem ser manipuladas, mantendo a plasticidade, como a sinalizacao via wnt – algumas coisas ja publicadas.

A conferencia final, proferida por Ralph Steinmann, hoje no 4o ano de soberevida a seu cancer de pancreas, foi bem emocionante. Logo antes dele haviam sido apresentados os resultados do ensaio clinico com DC e cancer de pancreas, mostrando a importancia do uso de bloqueadores de CTLA-4 combinados com a vacinacao por DC. Fascinante o exemplo desse pioneiro que assistiu a todas as palestras , e esta ativamente envolvido em inumeros projetos como mostrou.
Se os resultados nao sao tao espetaculares como se esperava ha dez anos atras, foi extremamente animador constatar o quao significativamente o campo avancou nestes ultimos anos, bem como os ensaios clinicos nos ensinaram aspectos importantes de como vacinar. Ficam ainda muitos desafios agora nao apenas de targeting, mas entender como combinar as diferentes terapias, como prever a resposta dos pacientes e como monitorar as mesmas, desenhando a terapia de acordo com a resposta. Muito trabalho ainda temos pela frente.

Cristina Bonorino