Todo processo inflamatório tem que ser auto-regulado. Em um primeiro momento as moléculas liberadas pelos tecidos lesados podem induzir inflamação pela ativação dos receptores da imunidade inata. Contudo, esses mesmos receptores também são responsáveis pelo reparo tecidual durante a fase de resolução da inflamação sendo assim importantes na manutenção da integridade epitelial. Um bom exemplo é o ácido hialurônico, componente da matriz extracelular. Quando fragmentado, durante uma injúria estéril, estimula macrófagos a produzirem mediadores inflamatórios como parte da resposta imune inata via TLR2 e TLR4. Por outro lado, o ácido hialurônico intacto, de alto peso molecular, presente na matriz extracelular fornece sinais de proteção para o epitélio promovendo reparo e mantendo a integridade tecidual. Um importante evento no reparo epitelial é a angiogênese a qual é mantida pela produção de VEGF, bFGF e angiopoietinas. Esses fatores podem ser produzidos tanto por células endoteliais quanto por células inflamatórias. E apesar dos mecanismos de formação de novos vasos induzidos pela hipóxia serem bem conhecidos pouco se sabe sobre a relação entre a angiogênese e o estado oxidativo na inflamação. Em artigo publicado na Nature, pesquisadores estudaram a capacidade angiogênica de um produto final da oxidação de lipídeos, o ω-(2-carboxyethyl) pyrrole (CEP). A primeira observação dos autores foi que o pico do acúmulo de CEP coincide com o período de intensa vascularização durante a regeneração tecidual. Isso indicava que o CEP estaria envolvido com a vascularização induzida pela inflamação.
Experimentos in vivo mostraram que o CEP acelera o reparo tecidual e aumenta a re-vascularização. E in vitro, o CEP induz respostas angiogênicas em células endoteliais. Contudo, os efeitos do CEP ocorreram de forma independente do VEGF sugerindo que o CEP induz seus efeitos por uma via diferente do receptor de VEGF. Com isso, os autores hipotetizaram que a vascularização decorrente de um estímulo inflamatório poderia estar sendo mediado por receptores da imunidade inata, em particular TLRs. Os autores sabiam que os TLRs são expressos por células epiteliais e que são capazes de reconhecer moléculas endógenas e ligantes lipídicos. Essa hipótese se confirmou porque apesar das células endoteliais TLR2-/- responderem ao VEGF, elas não proliferaram quando estimuladas com CEP. Isso sugeria que a ativação do TLR2 nas células epiteliais era suficiente para induzir angiogênese. Em um modelo de isquemia da artéria femoral, a injeção do CEP foi capaz de induzir angiogênese e restaurar o fluxo sangúineo em animais selvagens, mas não em animais TLR2-/-, reproduzindo a função do TLR2 mostrada in vitro. E em um modelo de lesão a injeção de CEP também promoveu vascularização na região da injúria e ainda acelerou o reparo tecidual em animais selvagens, mas não em animais TLR2-/-. A utilização de quimeras mostrou que a expressão de TLR2 em células não-hematopoíeticas é necessário para os efeitos pró-angiogênicos induzidos pelo CEP. Por último, foi visto que a administração de anticorpos anti-CEP reduzem o reparo tecidual e a re-vascularização em áreas de lesão indicando que o CEP endógeno é importante para a fase de resolução da inflamação.
Trabalhos como este dão uma perspectiva interessante quanto a regulação do processo inflamatório pelos TLRs. Recentemente, o grupo do Medzhitov mostrou que a tolerância ao LPS em macrófagos leva a mudanças na cromatina reduzindo a expressão de genes pró-inflamatórios e aumentado a expressão de genes antimicrobianos. Será que a resposta do TLR2 ao CEP leva a uma redução da expressão de genes inflamatórios e aumento de genes envolvidos no reparo tecidual? Nesse sentido, o TLR2 e o TLR4 parecem atuar de formas diferentes para manter a homeostase do nosso organismo. O TLR2 pode formar heterodímeros com TLR1 e TLR6 e complexar com integrina β3 e CD36. O CEP parece ser reconhecido pelo heterodímero TLR2-TLR1 e como comentado induz angiogênese de forma independente do VEGF. E a injeção de Pam3CSK4, ligante do complexo TLR2-TLR1, também aumenta a proliferação de células endoteliais e a tubologênse in vitro. O MALP2, ligante do complexo TLR2-TLR6, induz angiogênese pela indução de grande quantidade de GM-CSF. Por outro lado, o CD36 bloqueia a angiogênese. Será que ligantes do complexo TLR2-CD36 bloqueiam a angiogênese e/ou atrapalham o reparo tecidual? O CD36 também pode complexar com TLR4. Em um estudo coordenado por Kathryn Moore mostrou-se pela primeira vez a formação de um heterodímero envolvendo o TLR4. O complexo TLR4-TLR6-CD36 está envolvido no reconhecimento do LDL oxidado, envolvido na arteriosclerose, e de β-amilóide, envolvido no Alzheimer. Sugerindo que a ativação de diferentes ligantes e complexos receptores podem modular a qualidade da resolução da inflamação. Em conjunto, esses trabalhos mostram avanços na detecção de novos ligantes endógenos. A caracterização da função desses ligantes está sendo importante para compreendermos melhor como os TLRs ajudam na homeostase dos tecidos.
Xiaoxia ZW, Malinin NL, et al. (2010). Oxidative stress induces angiogenesis by activating TLR2 with novel endogenous ligands. Nature, 467: 972-76.
Jiang D, et al. (2005)Regultion of lung injury and repair by Toll-Like Receptors and hyaluronan. Nature Medicine, 11:1173-79.
Grote, K, et al. (2010) Toll-Like Receptor 2/6 induces stimulation promotes angiogenesis via GM-CSF as a key strategy for immune defense and tissue regeneration. Blood, 115:2543-52.
Stewart , CR, et al. (2009) CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer. Nature Immunology, 11(2):155-61.
Foster SL, Hargreaves DC, et al. (2008). Gene-specific control of inflammation by TLR-induced chromatin modifications. Nature, 130(1):7-15
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