Gama-delta ou alfa-beta?

Existem fundamentalmente duas linhagem de células T que são geradas no timo e são unicamente definidas pela expressão de diferentes receptores de células T (TCR). Estas linhagens surgem de um precursor comum, e cada uma das populações expressa receptores denominados alfa-beta ou gama-delta. Inicialmente, as células gama-delta, como as alfa-beta, não expressam os co-receptores CD4 ou CD8, e portanto são denominadas timócitos duplo-negativas. Estas linhagens sofrem alterações durante o processo de desenvolvimento, e a passagem destas células de um estágio para outro de diferenciação é definida pela expressão de marcadores de superfície. Mais adiante no processo de desenvolvimento, estas células podem sofrer apoptose, e as células T alfa-beta que sobrevivem se tornam duplo-positivas (CD4+CD8+), perfazendo a maioria dos timócitos. Seu TCR sofre rearranjo gênico, e subseqüentemente a interação deste TCR com o MHC, expresso por células apresentadoras de antígenos no estroma tímico, medeia a seleção que determinará a maturação destes timócitos em células T CD4+ ou células T CD8+. No entanto, a maioria das células T gama-delta permanecem duplo-negativas. Uma outra diferença importante entre estas linhagens é que as células T gama-delta são predominantemente encontradas no epitélio e nos tecidos linfóides associados as mucosas, enquanto as células T alfa-beta estão melhores representadas nos linfonodos e no timo.

Até muito pouco tempo não se tinha conhecimento de quando, no processo de desenvolvimento, as células T alfa-beta e gama-delta se divergiam ou quais seriam os sinais que favoreceriam o desenvolvimento de uma ou outra linhagem. Em 2005, no entanto, dois grupos de pesquisadores, Haks e cols. e Hayes e cols., simultaneamente, descreveram que a intensidade de sinalização através do TCR é o que determina o destino das células T em expressar os heterodímeros gama-delta ou alfa-beta. E foi somente em 2006 que Ciofani e cols. delinearam a fase do desenvolvimento em que as células T expressando os receptores alfa-beta ou gama-delta se divergem. No mesmo ano, Prinz e cols., corroboraram esta hipótese, usando um camundongo transgênico no qual a expressão de GFP está sob o controle do lócus da cadeia gama do TCR. Dois anos mais tarde, Kreslavsky e cols. demonstraram, rastreando o desenvolvimento de um único precursor de célula T, que as células T não apresentam nenhum comprometimento com a linhagem alfa-beta ou gama-delta antes da própria expressão do TCR, e confirmaram que a modulação da sinalização pelo TCR em uma progênie de uma célula expressando um TCR único pode mudar o comprometimento desta linhagem. No entanto, existem algumas teorias e evidências experimentais controversas a exposta acima, sendo que uma delas propõe que as células gama-delta apresentam sim um regulador linhagem-específico. Juntamente com a identificação de SOX13 (SRY-related high mobility group box transcription factor 13) ressurgiu então o modelo do pré-cometimento. Assim, camundongos deficientes em SOX13 tem o desenvolvimento de células gama-delta comprometido, ao passo que a sua super-expressão leva, por outro lado, ao comprometimento da transição de células alfa-beta duplo-negativas a duplo-positivas. Além disto, em uma fase específica do desenvolvimento dos linfócitos (não vou entrar em detalhes, pois acho que já está muito complexo para uma segunda-feira), as células que expressam níveis mais baixos ou mais altos de receptores para IL-7 estão mais propensas a darem origem, respectivamente, a células alfa-beta ou gama-delta. As células expressando níveis mais altos de IL-7R são aquelas que também expressam SOX13, aumentando assim a evidência de que existem fatores que agem em timócitos influenciando o seu comprometimento com uma linhagem ou outra mesmo antes da expressão do TCR.

Apesar da sinalização mediada pelo TCR ser provavelmente o principal determinante para o desenvolvimento das linhagens de células T alfa-beta e gama-delta, precisamos levar em consideração que este desenvolvimento ocorre num microambiente complexo e que muito provavelmente influencia neste processo. Assim, Notch, linfotoxinas e sinais mediados por agonistas do TCR tem sido considerados como fatores potencialmente influentes no destino das diferentes linhagens de células T.

Outra característica recentemente descrita sobre as células T gama-delta se deve ao fato desta linhagem também ser capaz de dar origem a pelo menos duas subpopulações funcionalmente distintas. Elas podem ser classificadas em células produtoras de IFN-gama ou IL-17, sendo este destino traçado ainda no timo e possuindo como marcador a expressão de CD27. A presença de CD27 se co-relaciona com a expressão de Tbet, e a sua ausência com a expressão de RORgt. Contudo, as funções efetoras das células T gama-delta não são só influenciadas pelos fatores descritos acima, mas também reguladas pelas interações do TCR com diferentes ligantes e agonistas encontrados no timo.

Para os que leram até o fim e ainda estiverem interessados, abaixo seguem algumas referências relevantes. Abraços e boa semana!

• Ciofani, M. et al. 2010. Determining gammadelta versus alphabeta T cell development. Nat Rev Immunol. 10(9):657-63.

• Haks, M.C. et al. 2005. Attenuation of gammadeltaTCR signaling efficiently diverts thymocytes to the alphabeta lineage. Immunity. 22:595–606.
• Hayes, S.M. et al. 2005. TCR signal strength influences alphabeta/gammadelta lineage fate. Immunity. 22:583–593.
• Prinz, I. et al. 2006. Visualization of the earliest steps of gama-delta T cell development in the adult thymus. Nature Immunol. 7, 995–1003.
• Ciofani, M. et al. 2006. Stage-specific and differential notch dependency at the alpha-beta and gamma-delta T lineage bifurcation. Immunity 25, 105–116.
• Kreslavsky, T. et al. 2008. T cell receptor-instructed alpha-beta versus gamma-delta lineage commitment revealed by single-cell analysis. J. Exp. Med. 205, 1173–1186.
• Melichar, H. J. et al. 2007. Regulation of gamma-delta versus alpha-beta T lymphocyte differentiation by the transcription factor SOX13. Science 315, 230–233
• Ribot, J. C. et al. 2009. CD27 is a thymic determinant of the balance between interferon-gamma- and interleukin 17- producing gamma-delta T cell subsets. Nature Immunol. 10, 427–436.