As grandes perguntas da Imunologia hoje. I

O SBlogI perguntou a vários colegas quais seriam as três principais perguntas da Imunologia hoje. Pedindo-lhes, ainda, que as comentassem brevemente. 

Recebemos excelentes contribuições, as quais serão divulgadas hoje e nos próximos dois dias. Alguns não puderam atender ao pedido, devido a viagens e outros compromissos, respondendo a tempo de divulgar neste período. 

Veronica Coelho, além de sua contribuição pessoal, resgatou o tópico What do you regard to be a particularly challenging question to be answered in Immunology?” do livro  “ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists".  Também as relembraremos nestes dias.

Hoje veremos as “perguntas” de George dos Reis, Nelson Vaz, Vera Calich e Tiago Carvalho & Antonio Coutinho.

Além de relembrar as contribuições (em 2007) de Jorge Kalil; Anna Carla Goldberg, Luiz Vicente Rizzo, Ricardo T. Gazzinelli; Luiza Guilherme e Ana Maria Caetano de Faria. 

George A. DosReis

Para mim, as 3 perguntas que precisam ser atacadas são: a) a origem multifatorial das doenças; b) como funciona o sistema imune humano; c) como tornar as ferramentas imunológicas aplicáveis.

1. Origem multifatorial das doenças.

Embora haja consenso que a maioria das doenças tenha origem multifatorial, poucas pesquisas estudam mais de dois fatores simultâneamente. A maioria dos trabalhos tenta explicar anomalias a partir de uma causa só, para a qual existe uma descrição molecular precisa. Para tanto, um produto da ciência básica atual – o uso de animais geneticamente modificados – está sendo amplamente empregado para pesquisar causas de doença. Estes modelos não reproduzem as características multifatoriais da doença humana. Acredito que no futuro, estudos que simulem situações mais complexas, irão ganhar cada vez mais espaço. O tipo de pesquisa a que me refiro é semelhante a este trabalho de Glenn Dranoff, da Fac. Med. de Harvard: Deficiencies of GM-CSF and IFN-gamma link inflammation and cancer. J. Exp. Med. 197; 1213-1219, 2003. Camundongos B6 (mas não Balb) idosos e deficientes de GM-CSF desenvolveram uma síndrome semelhante ao Lupus (SLE), e os fagócitos apresentaram fagocitose defeituosa de células apoptóticas. Camundongos duplamente deficientes em GM-CSF e IFN-gama foram curados do SLE, mas apresentaram infecção e inflamação crônicas, linfomas B e tumores sólidos espontâneos. A incidência de câncer foi prevenida com o uso de antibióticos. Nestes animais, células B mutantes são resistentes à apoptose via Fas, e o defeito na fagocitose permitiu a sobrevivência e transformação maligna destas células. A infecção persistente serviu como combustível para o processo.  

2. Novas abordagens para a imunologia humana.

A pesquisa em imunologia humana, sujeita a uma série de restrições e barreiras éticas, permanece como um grande desafio. Nossos conceitos imunológicos derivam do camundongo. Algumas tentativas com sucesso limitado, permitiram que células linfohematopoiéticas humanas se desenvolvessem em camundongos imunodeficientes. Mas o uso do camundongo como modelo para a imunologia humana é questionado sempre que um ensaio clínico proposto na bancada fracassa na beira do leito, causando prejuízos de milhões de dólares. O imunologista Mark M. Davis, diretor do Stanford Institute for Immunity, Transplantation and Infection, acredita que o futuro da imunologia depende de um investimento maciço em estudos sobre imunologia humana autêntica, algo parecido com o que ocorreu na área do projeto genoma (A prescription for human immunology. Immunity 29; 835-838, 2008). Mark Davis propõe que a formação de redes para analisar dados laboratoriais imunológicos de milhões de pessoas, doentes e saudáveis, vacinadas ou não, poderá ajudar a entender melhor o sistema imune humano. Mark Davis também argumenta que um projeto deste tipo poderá gerar muitas perguntas novas para a imunologia básica. Resta saber se estas técnicas (que analisam dados obtidos principalmente de sangue e urina) serão capazes de caracterizar o sistema imune globalmente, ou se levarão a uma visão compartimentalizada do mesmo. De qualquer maneira, o desenvolvimento de novas técnicas não-invasivas que permitam aferir a resposta imune em humanos, é sem dúvida, uma área prioritária da pesquisa. 

3. Aplicação das ferramentas imunológicas.

A imunologia criou um considerável armamentário molecular, que inclui anticorpos monoclonais, imunotoxinas, citocinas e antígenos CD solúveis recombinantes, adjuvantes sintéticos e naturais, DNA recombinante, antígenos em diversas formulações químicas. Estas ferramentas são testadas de forma empírica, e o número de ferramentas que encontrou utilidade prática é pequeno. O grande desafio é tornar estas ferramentas aplicáveis ao ser humano. Este desafio, por um lado, tem um componente biotecnológico; que pressupõe a formação de novos profissionais capazes de manipular artificialmente o sistema imune. E por outro lado, tem um componente difícil de vencer, que é a nossa falta de conhecimento sobre imunologia humana. As variáveis importantes que regulam a localização e persistência do antígeno, sua associação com as subpopulações mais eficientes de células dendríticas, a persistência da memória de anticorpos e de células T, não são conhecidas adequadamente. Além da dificuldade tecnológica, a dificuldade de criar uma vacina eficaz reflete também a falta de conhecimento dos mecanismos básicos de doença. Seja esta doença infecciosa, autoimune ou neoplásica.  

Nelson Vaz

“Você ainda bate em sua mulher?” Frases como esta mostram que as perguntas delimitam o espaço das respostas. Apontar as perguntas importantes da imunologia delimita como respondedor vê seu campo de atuação, suas carências e sua importância. A imunologia nasceu na medicina e ainda é nutrida por um cordão umbilical que vem da indústria farmacêutica, ainda busca as “balas mágicas” de Ehrlich. As perguntas atuais são versões das perguntas fundadoras:  Como compatibilizar a delicada especificidade das respostas imunes com uma verstilidade que parece ilimitada? Como  inventar vacinas anti-infecciosas? Como surge o horror autotoxicus? 

Minhas três questões são, na verdade, versões de uma única pergunta: “O que mantém oculta a outra face da imunologia?” A imunologia usual é “cognitiva”, trata o corpo como um “respondedor” e a atividade imunológica como um estranhamento (Vaz, 1981). Isto  a mantém isolada e alheia aos debates atuais sobre a teoria evolutiva e a biologia do desenvolvimento? (Mazur, 2009; Pigliucci and Müller, 2010). 

Três perguntas atuais que considero importantes seriam:

1) Qual a organização do sistema imune e quais são seus limites com o organismo?

2) Qual o papel de expansões oligoclonais na geração da imunopatologia?

3) Há explicações alternativas para a eficácia de vacinas anti-infecciosas?

(Pordeus et al., 2009)

Ehrlich se equivocou quando imaginou que o corpo evita formar auto-anticorpos - seu horror autotoxicus -  porque a maioria (todas?) das imunoglobulinas naturais  são “auto-anticorpos” (Coutinho, Kazatchkine, Avrameas,1995). Burnet errou duplamente: ao conceber a “tolerância natural” (auto-tolerância) e ao propor uma origem aleatória (mutacional) para a atividade imunológica, porque as imunoglobulinas naturais se organizam em padrões definidos e robustamente estáveis (Vasconcellos et al., 1998; Madi et al., 2009; Fattal et al., 2010) e surgem independentemente do contato com antígenos (Bos et al., 1986; Haury et al., 1996). 

Não surpreende, portanto, que doenças consideradas autoimunes, como a diabete tipo-1 em camundongos NOD não sejam “autoimunes” porque dependem de defeitos mais gerais no desenvovimento, que alteram, além do pâncreas, a cóclea (NOD são surdos) e outros órgãos (Lonyai et al., 2009). Começamos a vislumbrar mecanismos sistêmicos de doenças, A retinopatia da diabete tipo-2 depente de uma neuropatia da medula óssea e de alterações do ritmo circadiano (Busik et al., 2009). Um modelo murino da doença de Crohn depende da conjunção de 4 fatores (Cadwell et al., 2010).

A imunologia precisa renascer. As velhas idéias no esquema estímulo/resposta não nos servem mais e, neste esquema, a “regulação” é uma resposta regulatória que demanda regulação. A atividade imunológica não é “cognitiva”; o reconhecimento específico e a memória imunológica são conceitos que atrapalham e protelam uma revolução que gosto de ver como iminente (Vaz, 2009).

Bibliografia

Bos, N.A. et al. (1986) 'Background' Ig-secreting cells in pregnant germfree mice fed a chemically defined ultrafiltered diet. J Reprod Immunol 9, 237-46. 

Busik, J.V. et al. (2009) Diabetic retinopathy is associated with bone marrow neuropathy and a depressed peripheral clock. J Exp Med 206, 2897-2906. 

Cadwell, K. et al. (2010) Virus-Plus-Susceptibility Gene Interaction Determines Crohn’s Disease Gene Atg16L1 Phenotypes in Intestine. Cell 141, 1135–1145.   

Coutinho, A., Kazatchkine, M.D. and Avrameas, S. (1995) Natural autoantibodies. Curr Opin Immunol 7, 812-8.  

Fattal, I. et al.(2010) An antibody profile of systemic lupus erythematosus detected by antigen microarray. Immunology.   

Haury, M. et al. (1997) The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact. Eur J Immunol 27, 1557-63.  

Lonyai, A. et al. (2008) Fetal Hox11 expression patterns predict defective target organs: a novel link between developmental biology and autoimmunity. Immunology and Cell Biology 86, 301–309.  

Madi, A. et al. (2009) Organization of the autoantibody repertoire in healthy newborns and adults revealed by system level informatics of antigen microarray data. PNAS 106, 14484-14489. 

Mazur, S. (2009) The Altenberg16: An Exposé of the Evolution Industry. North Atlantic Books, Berkeley CA.

Pigliucci, M. and Müller, G.D. (2010) Evolution. The Extended Synthesis. MIT Press, Cambridge, Mass.

Pordeus, V., et al. (2009) Immunopathology and oligoclonal T cell expansions. Observations in immunodeficiency, infections, allergy and autoimmune diseases. Current Trends in Immunology 10, 21-29.   

Vasconcellos, R. et al. (1998) Genetic control of natural antibody repertoires: I. IgH, MHC and TCR beta loci. Eur J Immunol 28, 1104-15.

Vaz, N. (1981) A face oculta da memória imunológica. 

Ciência e Cultura 33 (11): 1445-1447.   

Vaz , N.M. (2009) Fisiopatologia da atividade imunológica. 

Neurociências 5, 233-238.   

 

Barral: Em viagem, Vera foi muito gentil em enviar as perguntas, mesmo sem possibilidade de escrever mais sobre elas. Veja abaixo:

Vera Calich

- Os conhecimento fundamentais em Imunologia parecem estar resolvidos, apesar de haver detalhes e situações que merecem sempre ser melhor esclarecidos.

- Parece objetivo do século 19, mas o assunto "Vacinas" parece que será resolvido somente no próximo milênio.

-A Imunologia merece ser agora estuda em sua interação com outras disciplinas como a Neurologia, Endocrinologia, Ontogenia, Filogenia  e etc.

Thiago Carvalho & Antonio Coutinho

1) The evolution of tolerance in immune systems with somatically generated diversity. Now that we know of at least two such systems, the jawed and jawless ISs, the question may be approached from a comparative perspective. We ought to use this perspective to study the ontogenic “learning” of self x non self discrimination, as well as some of the assumptions we currently make about tolerance, such as the co-evolution of two types of Variable-region recognition systems, one that is “stable” (TCR repertoire), and one that further evolves somatically by hyper-mutation (Ig repertoire). Interestingly, while evolutionary acquisition of Rags (necessary for both) seems to have been recent (in jawed vertebrates) AID-dependent processes are much older, but exclusively used by one. 

2) An old but fundamental question, relates to the mechanisms of selection of naturally activated cells (self, resident flora, maternal Igs etc.). An associated question is the developmental “switch” in B cell lineages, particularly in terms of repertoire selection. Do TLRs, NODs and other “innate receptors” play a role in this? Do they cross-react with natural Igs on the surface of the developing B cell in the fetal/perinatal period. Harder to approach, even conceptually, is the issue on the specificities that may have been selected in evolutionary time, and then integrated in to this developmental program, which at the limit (as in shark fused germ-line Ig domains) would involve some very interesting heterochrony. 

3) The outstanding failure of immunology in what concerns “applied” science is still the inability to efficiently manage the antigen specific immune system. Essentially all our serious limitations in autoimmune disease (most obvious in what concerns the “targeting of disease”), allergy and chronic infection, owe to this inability... while most immunologists currently navigate in a sea of Th17, NODs, Il-23 and other non-clonal components, which do not determine the essence of the processes.

Other smaller issues:

1) Is the peripheral dominant tolerance program a derivative of mucosal immunity? This is an issue of pre-adaptation in the evolutionary sense.

2) The bases for “clonal dominance” in most immune responses. 

3) Do regulatory T cells play a role in establishing and maintaining efficient immunological memory? (The immunological bases of memory are still not solved). 

4) The mechanisms that ensure stability of natural antibody repertoires. 

Das contribuições em 2007:

Texto de Veronica Coelho:

"Há três atrás, organizamos as Newsletters para o 13⁰ Congresso Internacional de Imunologia, no Rio de Janeiro, ImmunoRio2007. Elas foram postadas no site do congresso ao longo de um ano, até a data do congresso, e continham dados curriculares dos palestrantes do congresso e uma entrevista com perguntas sobre a sua trajetória científica. 

Depois do congresso, considerando a riqueza daquele material, resolvemos transformar as Newsletters em um livro e publicamos: ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists (Editors: Verônica Coelho, Beatriz Stolf e Georgia Porto, Editora Manole, 2008), que foi distribuído a cientistas, alunos, laboratórios e institutos de pesquisa em Imunologia, em todo mundo. Trago aqui esta lembrança, justamente, porque uma das perguntas era a mesma que estamos trazendo, agora, para discussão no nosso blog da SBI. Perguntas importantes na imunologia...

Quero, ainda, compartilhar com vocês, uma discussão interessante que aconteceu, na ocasião, em relação a esta pergunta, levantada pelo cientista Ralph Steinman, importante cientista que descreveu e estuda as células dendríticas. Elaboramos a pergunta, na sua primeira versão, indagando sobre que perguntas ele ou ela considerava “mais desafiadoras” para serem respondidas na imunologia.  

Steinman argumentou ser muito categórico qualificar as perguntas de “mais desafiadoras” (mesmo que na pergunta tivesse claro que era: “em sua opinião”) e seria mais democrático pedir que o pesquisador apontasse perguntas que considerava “especialmente desafiadoras”.  Parece uma sutileza, mas tem um sentido sim. Esta seleção, com certeza, depende muito dos principais interesses do cientista e das inquietudes e desafios que povoam a sua mente.  Daí, ser tão interessante, a meu ver, ler, através dessas perguntas, as inquietudes e as curiosidades dos cientistas do nosso tempo, na imunologia. "

Jorge Kalil

Is it possible to have an effective immune response against cancer cells?

Anna Carla Goldberg

How to deal with the immense variety of molecules involved in signaling, effector functions of immune cells and interaction with other cells, ultimately dissecting pathways in health and disease.

Luiz Vicente Rizzo

Tolerance, always. How does it really works? 

Ricardo T. Gazzinelli

What are the molecular steps by which innate immune receptors recognize microbial components and their role in microbial infections? How to induce a balanced and effective protective immune response and long term immunological memory by vaccination? What are the mechanisms that control excessive and often deleterious immune responses observed during infectious and autoimmune diseases?

Luiza Guilherme

The connection with genetic predisposition and the mechanisms involved with autoimmune diseases