Tregs Foxp3+: Cada vez mais especializadas no controle dos processos inflamatórios

Neste ano, completam-se 15 anos de intensos estudos em torno das nossas queridas células T reguladoras. Desde a primeira caracterização das Tregs naturais, por Sakaguchi em 1995 (Sakaguchi et al., 1995), passando pelo estudo de diversos outros fenótipos de células T com atividade reguladora (ex: Tr1, iTreg, Th3, etc), muito aprendemos sobre os possíveis modos de ação dessas populações celulares no controle de processos inflamatórios.

Desde a descoberta do Fator de Transcrição Foxp3 em 2003 (Fontenot et al., 2003; Hori et al., 2003; Khattri et al., 2003), como imprescindível para a função reguladora de Tregs, estudos cada vez mais elegantes vêm nos mostrando o papel dessas células no controle da resposta imune. Como já relatado na literatura, a perda da expressão de Foxp3 leva ao desenvolvimento de uma resposta autoimune patológica generalizada com o acometimento de diversos órgãos e uma produção intensa de citocinas “cytokine storm”.

Ao longo dos anos, vários mecanismos de ação para as células Treg Foxp3+ foram propostos, como o consumo de IL-2 que limitaria a resposta efetora de células T, mecanismos contato dependentes como a troca de cAMP entre células Treg e efetoras (Bopp et al., 2007), outros dependentes da liberação de citocinas como TGF-β, IL-10 e, mais recentemente, IL-35 (Collison et al., 2007) e, ainda, associados à expressão de moléculas de superfície como CTLA-4 que reduz a expressão de moléculas coestimuladoras em células dendríticas. Apesar de todos esses mecanismos e diversos não citados, uma grande pergunta que ficava era: As Tregs possuem um mecanismo geral de supressão da resposta imune ou elas atuam de forma específica em diferentes contextos inflamatórios? E se for específica, como as Tregs podem discriminar cada contexto e atuar efetivamente?

Recentemente, alguns trabalhos vêm trazendo uma luz para clarear essas perguntas. Em trabalho publicado na Science por Chaudhry e colaboradores, no final de 2009 (Chaudhry et al., 2009), foi mostrado que em camundongos onde as Tregs foram submetidas à perda específica do fator de transcrição, STAT3, importante no desenvolvimento de células Th17 patogênicas, houve um desenvolvimento exacerbado somente de células Th17, com uma maior produção de IL-17 e IL-22, culminando no desenvolvimento de IBD (inflammatory bowel disease). Enquanto isso, a produção de citocinas associadas com os fenótipos Th1 e Th2 permaneceu inalterada. Outra observação interessante foi que as Tregs sem STAT3 perderam a capacidade de expressar CCR6, importante receptor para a migração de células Th17 para sítios inflamatórios.

Todos esses dados indicam que as Tregs para exercer seu papel supressor precisam expressar o fator de transcrição da célula efetora que vai ser suprimida. Outros trabalhos mostraram situações similares no controle de respostas Th1 e Th2, onde a expressão dos fatores de transcrição T-bet e IRF4 foi requerida para a supressão dessas respostas, respectivamente (Koch et al., 2009; Zheng et al., 2009).

Perguntas em aberto
Frente a esses achados podemos levantar algumas questões:

Como a expressão de fatores de transcrição de células efetoras contribui para o controle específico das respostas inflamatórias?

Será que a expressão desses fatores leva as Tregs a se “fingir” de células efetoras, expressando os mesmos receptores para citocinas e quimiocinas, tornando-se assim, competidoras pelos sinais inflamatórios, o que levaria ao controle da ativação de novas células efetoras?

Ou seriam os fatores de transcrição necessários somente para induzir receptores de quimiocinas que direcionariam o “homing” dessas células, favorecendo a interação entre Tregs e células efetoras?

Você tem outras questões a levantar?

Cada vez que nos aprofundamos no conhecimento, percebemos que ainda há muito trabalho a ser feito para desvendarmos a complexidade do controle da resposta imune pelas Tregs. Creio que temos levar uma mensagem importante. Com esse nível de especificidade do controle da resposta imune, mediado pelas Tregs, podemos, cada vez mais, pensar em propostas terapêuticas de supressão de respostas inflamatórias específicas - como em processos autoimunes e no transplante – por meio de intervenções nos fatores de transcrição expressos pelas Tregs, não induzindo imunossupressão generalizada.

O caminho ainda é longo, mas a luz no fim do túnel está cada vez mais forte!!!


Por Hernandez Moura Silva (Doutorando)

Laboratório de Imunologia – InCor
Programa de Alergia e Imunopatologia - FMUSP