Plástica em linfócito?

Post da Profa. Cristina Bonorino/PUC-RS

Uma das discussões mais legais em imunologia atualmente é sobre a plasticidade das células T CD4+. Essas células T coordenadoras e reguladoras das respostas, as T helper (TH) são normalmente identificadas de acordo com o padrão de citocinas que produzem, e o padrão de citocinas por sua vez está associado com fatores de transcrição expressos por cada tipo de TH (TH1, TH2, TH17 ou Treg), e é isso que normalmente ensinamos ou aprendemos em aula.

Nas células T CD4+ naive, tanto IFN-γ como IL-12 disparam a transcrição do gene T-bet (T-box transcription factor), que constitui o fator de transcrição de assinatura TH1. O IFN-γ ativa o fator de transcrição transdutor de sinal e ativador de transcrição 1 (STAT-1) enquanto que a IL-12 ativa STAT4. As células TH2 estão associadas com a produção de IL-13 e IL-4, com STAT6 e com o fator de transcrição GATA-3. O fator transformador do crescimento-beta (TGF-β) juntamente com IL-6, IL-21 ou IL-23 ativa a rota de STAT3 e o fator de transcrição específico de TH17 RORγT que inicia o desenvolvimento da resposta TH17. Essas células, que produzem IL-17 e IL-22 estão associadas com o desenvolvimento de respostas inflamatórias e autoimunidade. Já as células T reg são uma linhagem especializada em mitigar os efeitos das demais Teff para limitar o dano tecidual. Seu fator de transcrição de assinatura é o Foxp3. As células Treg são essenciais para a preservação da auto-tolerância.

Essa noção de que a diferenciação das células T naive em efetoras de uma linhagem específica é irreversível tinha suporte de estudos in vitro e era dominante até recentemente, quando surgiram as primeiras evidências in vitro da plasticidade das células TH17 e Treg (Yang XO, Nurieva R, Martinez GJ, Kang HS, Chung Y, et al. (2008) Immunity 29: 44-56.). Em 2009, dois estudos in vivo, um do grupo do Abul Abbas e outro do Jeffery Bluestone, mostraram reprogramação de células TH em modelos de autoimunidade. O do Jeffery Bluestone mostrou que células Foxp3 positivas podiam virar TH1 ou TH17, e causar doença. O do Abbas, mostrou que uma TH1 podia virar Treg se o antigeno virasse auto-antígeno. Essa plasticidade é embutida no genoma das células T – sinais externos resultam em metilação e desmetilação nos genes para interferon, Foxp3, IL-4 - para uma revisão rápida leia a do JJ OShea e Bill Paul, Science Feb 2010 v. 327. Na immunity de Janeiro, um artigo mostra as modificações epigenéticas induzidas por interferons durante uma infecção viral que reprogramam uma TH2 em algo mais pró-TH1 (Immunity 32, 116–128, January 29, 2010). E no mês passado, outro artigo da Immunity mostrou (Immunity 32, 616–627, May 28, 2010) demonstrou bonitinho como os genes dos fatores de transcrição das TH são reprogramados nas TH17 dependendo das citocinas no meio ambiente.

Porque isso importa? Para desenho de terapia fará toda a diferença, pois provavelmente não precisamos gerar novas células - ou gerar todas as células de novo – mas podemos investir na reprogramação das que já estão lá para um efeito que mantêm especificidade e memória. Pra quem trabalha com tumores, acho particularmente auspiciosos estes estudos. Talvez possamos reprogramar todas essas células T reg que parecem ser geradas para ajudar o tumor a suprimir a resposta imune e crescer. Abaixo uma figura do artigo de JJ e Paul, explicando como pensávamos até 15 minutos atrás e como podemos vir a pensar. Não fica nada pro Pitanguy. Ah, não perca a chance de conversar com o Mark Kaplan – um convicto homem de STATs - aqui no Imunotchê sobre isso.