sexta-feira, 30 de janeiro de 2015

A crença em fantasmas


         Para o público e também para a maioria dos especialistas: (a) vivemos em um mundo perigoso, repleto de micróbios vírus e parasitas potencialmente patogênicos dos quais precisamos nos defender;  (b) parte importante desta defesa consiste na formação de anticorpos; e, ainda (c) a formação de anticorpos específicos e o reforço desta defesa podem ser conseguidos pelo uso de vacinas.
         A imunologia é um ramo das ciências biomédicas surgido no século XIX, que investiga estas ideias surgido: (a) junto com a bacteriologia medica e a ideia de doenças infecciosas e a generalização do conceito vacinas, por Pasteur  (a teoria do germes) (Pasteur, 1878); (b) a demonstração de que substâncias conhecidas como anticorpos participam deste processo de defesa (Behring e Kitasato, 1890); e (c) a utilização de anticorpos como reagentes bioquímicos específicos no laboratório clínico no diagnóstico de doenças infecto-infecciosas e outras aplicações (os testes sorológicos).
         Os “anticorpos” são vistos como antídotos específicos produzidos pelo corpo sob medida contra germes e outros materiais externos que o invadem, quando isto se torna necessário. Supostamente, as vacinas anti-infecciosas ampliam esta proteção natural do organismo por intensificar e acelerar a formação de anticorpos. Neste modo de ver, os anticorpos surgem quando o organismo é invadido por materiais estranhos (antígenos) e não antes disso. A produção de anticorpos para componentes do próprio organismo seria sem sentido. Além disso, os anticorpos ativam mecanismos destrutivos contra seus alvos e isto geraria doenças de auto-agressão (doenças  “autoimunes”).
         Estas crenças fundamentais são incompletas e equivocadas. Temos hoje outra visão do mundo microbiano, do papel dos vírus nos fenômenos biológicos e da natureza do parasitismo. Esta visão não mostra um mundo perigoso mas sim um mundo repleto de relações simbióticas (Gilbert, Sapp and Tauber, 2012). Há claras demonstrações de que a defesa anti-infecciosa envolve muito mais que a formação de anticorpos e pode ser estabelecida sem que eles se formem. Por outro lado, que não está claro que a proteção conferida pelo uso de vacinas dependa diretamente da formação de anticorpos específicos. Além disso, o reconhecimento da invasão por materiais estranhos coloca no corpo, ou em seu “sistema imune”, uma entidade cognitiva, que toma decisões e mobiliza mecanismos, frequentemente comparada ao sistema nervoso, que já foi chamada de “um segundo cérebro” (Capra, 20xx).
          Anticorpos são proteínas conhecidas como imunoglobulinas (símbolo Ig), que existem em vários tipos (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE). As IgM podem ser formadas por animais isolados do contato com antígenos desde o nascimento (Bos et al., 1987) na mesma quantidade e variedade que as formadas por animais mantidos em biotérios limpos (Haury et al. 1997). Ad imunoglobulinas, portanto, são produzidas naturalmente como parte da construção e manutenção do organismo vertebrado.
         A pesquisa básica em imunologia cresceu extraordinariamente a partir da segunda metade do século XX, após a caracterização da chamada “tolerância” imunológica (Billingham , Brent and Medawar, 1953), a proposta das chamadas teorias “seletivas” sobre a formação dos anticorpos (Jerne, 1955; Talmage, 1957; Burnet, 1959) e se identificou o linfócito como a célula central na atividade imunológica (Gowans, 1996).
         Os antígenos (materiais imunogênicos) são ou contêm proteínas produzidas por outros organismos, micróbios ou vírus. A grande maioria dos antígenos com os quais o corpo está continuamente em contato são proteínas da dieta e produtos de sua microbiota comensal. Há claras evidências de que o organismo reage imunologicamente a estes materiais, mas o faz de uma maneira dinamicamente estável, ou seja, mantém um baixo nível de reação a estes materiais, embora os encontre repetidamente. Não exibe uma reatividade progressiva, dependente de uma “memória” imunológica, como ocorre na reação a vacinas anti-infecciosas.
         Existe também uma atividade imunológica dinamicamente estável que envolve componentes do próprio organismo, que inclui a produção de imunoglobulinas auto-reativas (anticorpos naturais), que inclui inclusive a produção de anti-anticorpos (anticorpos anti-idiotípicos). Esta atividade imunológica pode gerar estados patogênicos (doenças auto-imunes) quando esta estabilidade é quebrada e adquire a reatividade progressiva similar a observada na vacinação anti-infecciosa. Portanto, a visão original de um organismo que se defende de agentes infecciosos através de respostas imunes específicas e de uma “memória” imunológica que condiciona respostas progressivas precisa ser substituída por outra que inclua esta estabilidade dinâmica. A  “memória” imunológica, que explica episódios de reatividade progressiva, não explica a atividade imunológica fisiológica, cotidiana, que envolve o convívio harmônico com proteínas antigênicas da dieta e produtos de uma vasta microbiota comensal, além de envolver reações com produtos do próprio organismo.
 Na realidade, esta atividade que inclui produtos do próprio organismo é altamente organizada e revela uma hierarquia. Há uma alta frequência de clones linfocitários reativos com componentes do organismo ligados a fenômenos inflamatórios, como as Heat-Shock Proteins (HSPs), e também de clones dirigidos a componentes própria atividade imunológica, como produtos do Major Histocompatibility Complex (MHC), dirigios da imunoglobulinas e outros receptores linfocitátrios (Nóbrega et al., 2002; Cohen, 2013). Esta organização dinamicamente estável da atividade imunológica fala contra uma origem aleatória (ao acaso) dos linfócitos, com proposto originalmente pelas teorias ditas “seletivas” para explicar a formação de anticorpos  (Jerne, 1955; Talmage, 1957; Burnet, 1959).
         Na imunologia, um grande obstáculo ao desenvolvimento de novas teorias biológicas que substituam a noção obsoleta de seleção de variantes gerados ao acaso, é a visão dominante no laboratório clínico, onde os anticorpos são efetivamente utilizados como se fossem reagentes bioquímicos específicos. Na realidade, os anticorpos (as imunoglobulinas)  são componentes naturais do organismo vertebrado que são formados espontaneamente (naturalmente) e participam de sua construção e manutenção. Há uma evidente conectividade interna no organismo que liga estas moléculas a outras semelhantes e a diversos outros componentes do corpo. A ideia de que o corpo, ou uma entidade cognitiva dentro do corpo, que atua como um fantasma na máquina imunológica (Vaz, 2010) e dirige a formação de anticorpos especificamente contra materiais estranhos (antígenos) esta fundamentalmente equivocada. O fato de que imunoglobulinas possam ser utilzadas como reagentes bioquímicos (anticorpos) é incapaz de explicar a formação das imunoglobulinas e a ativação de linfócitos.
         Há um hiato entre a pesquisa em imunologia e a utilização de fenômenos imunológicos na medicina e na própria pesquisa biológica de base. Violinos podem ser precariamente usados como raquetes de ping-pong, mas este não é seu uso mais inteligente. Imunoglobulinas podem ser usadas como se fossem anticorpos específicos e linfócitos podem ser vistos como se reconhecessem materiais estranhos ao corpo, mas não é isso o que se passa no operar fisiológico do organismo.
         Os materiais mais capazes de perturbar intensamente o operar fisiológico de linfócitos não são os materiais mais estranhos ao corpo. Muito ao contrário, os materiais mais perturbadores da atividade de linfócitos de ratos são linfócitos de outro rato; eles são muito menos perturbados, são menos ativados, pelo contato com linfócitos de seres humanos, ou de porquinhos da Índia (Wilson and Fox, 1971). Quando fragmentos ósseos de galinha e de pombo são colocados sobre a mebrana corioalantóide de embriões de galinha, eles não são rejeitados porque o embrião ainda não organizou seus linfócitos. Mas se linfócitos de galinhas adultas são transferidos para o embrião, o fragmento ósse de galinha é rejeitadol se oslinfócitos transferidos são de um ponbio adulto, o fragmento rejeitado é o de ponto (Lafferty and Jones, 1969).
         A atividade imunológica não está voltada para o reconhecimento de materiais estranhos ao corpo, embora seja esta a ideia guia na imunologia desde suas origens. Ela está voltada para si mesma. Em 150 anos de pesquisa, a imunologia não consegiu entender como inventar novas vacinas; como currar as doenças alérgicas; como diagnosticar doenças autoimunes; como fazer transplantes seguros de órgãos e tecidos e assegurar uma gravidez normal. Um novo entendimento é urgentemente necessário na pesquisa e no ensino da imunologia. Ele não surgirá enquanto acreditarmos em fantasmas (Vaz, 2010).

Nelson Vaz

Bibliografia
Behring, E.,von  & Kitasato, S. (1890). The mechanism of immunity in animals to diphteria and tetanus. In e. T.Brock (Ed.), Milestones in Microbiology (1971 ed., pp. 138-140). Washington,D.C.: Am.Soc.Microbiol.
Billingham, R. E., Brent, L., & Medawar, P. B. (1953). Actively acquired tolerance of foreign cells. Nature, 172, 603-606. doi: http://dx.doi.org/10.1038/172603a0
Bos, N. A., Meeuwsen, C. G., Hooijkaas, H., & al., e. (1987 ). Early development of Ig-secreting cells in young of germ-free BALB/c mice fed a chemically defined ultrafiltered diet. Cell Immunol, 105, 235-.
Burnet, F. M. (1959). The Clonal selection theory of acquired immunity. Cambridge: Cambridge University Press.
Capra, F. (2002) The Santiago Theory of Cognition. The immune system: Our Second Brain < http://combusem.com/CAPRA4.HTM>
Cohen, I. R. (2013). Autoantibody repertoires, natural biomarkers, and system controllers. Trends Immunol, 34(12), 620-625. doi: 10.1016/j.it.2013.05.003
Gilbert, S. F., Sapp, J., & Tauber, A. I. (2012). A Symbiotic View of Life: We Have Never Been Individuals. Quarterly Review of Biology, 87, 326-341. doi: http://dx.doi.org/10.1086/668166
Gowans, J. L. (1996). The lymphocyte--a disgraceful gap in medical knowledge. Immunol Today, 17(6), 288-291.
Haury, M., Sundblad, A., Grandien, A., Barreau, C., Coutinho, A., & Nobrega, A. (1997). The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact. Eur J Immunol, 27(6), 1557-1563.
Jerne, N. K. (1955). The natural selection theory of antibody formation. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 41, 849-857. doi: http://dx.doi.org/10.1073/pnas.41.11.849
Lafferty, K. J., & Jones, M. A. (1969). Reactions of the graft versus host (GVH) type. Aust J Exp Biol Med Sci, 47(1), 17-54.
Nobrega, A., Stransky, B., Nicolas, N., & Coutinho, A. (2002). Regeneration of natural antibody repertoire after massive ablation of lymphoid system: robust selection mechanisms preserve antigen binding specificities. J Immunol, 169(6), 2971-2978.
Pasteur, L. (1878). The germ theory and its application to medicine and surgery. Comp. Rend. de l"acad. Sci., 86, 1037-1043.
Talmage, D. W. (1957). Allergy and immunology.
            An.Rev.Med., 8, 239-256.
Wilson, D. B., & Fox, D. H. (1971). Quantitative studies on the mixed lymphocyte interaction in rats. VI. Reactivity of lymphocytes from conventional and germfree rats to allogeneic and xenogeneic cell surface antigens. J Exp Med, 134, 857-870. doi: http://dx.doi.org/10.1084/jem.134.4.857
Vaz, N. (2010) O fantasma na máquina imunológica (12/10/2010)
            < http://www.blogdasbi.blogspot.com.br>
         


quinta-feira, 29 de janeiro de 2015

Purificação celular por beads










 

A purificação de populações celulares é uma técnica cada vez mais utilizada em nossos experimentos para identificar a função de cada população individualizada. Entretanto, todas as metodologias de purificação sempre geram dúvidas na qualidade da pureza das células e na interferência do método sobre as células purificadas. Eu encontrei no Ytube uma apresentação muito bem humorada e com uma qualidade de desenho muito bacana que vale a pena assistir. Nesta apresentação, foi discutido principalmente alguns problemas com as nanobeads que são consideradas inertes por muitos.
Segue o link
https://www.youtube.com/watch?v=5d1yyprakt0
https://www.youtube.com/watch?v=jCE5vLmSpWg

Keystone Symposia - Coinfection - Ouro Preto 2015, subsidios para brasileiros

Brazil Student/Postdoc Registration Subsidies Available for Co-Infection Conference in Ouro Preto
Thanks to funding from the Bill & Melinda Gates Foundation, graduate students and postdoctoral fellows in Brazil can apply for a registration subsidy to attend Keystone Symposia’s March 15-20, 2015 meeting on “Co-Infection: A Global Challenge for Disease Control” at no charge.

Organized by Drs. Rodrigo Corrêa-Oliveira, David Dunne and Andrea Graham, the four-day meeting will take place at Centro de Artes e Convenções (UFOP) in Ouro Preto, Minas Gerais and is an excellent opportunity to learn about the latest research in this field from its top experts, as well as gain feedback on one’s own work through presentation in a poster session. 

Applicants should send an email to awards@keystonesymposia.org by midnight US Mountain Time on Monday, January 5, 2015 identifying themselves, their occupation (student or postdoctoral fellow), their study program (if applicable), institution, and requesting an award, with a statement of less than 200 words on why it would benefit their training or career plans. Abstract submission is not required. More information is available at www.keystonesymposia.org/15C6.


Deadline para brasileiros foram extendidos e inscrições ainda encontram-se abertas para os que quiserem concorrer aos subsídios da Fundação Bill & Melinda Gates. Para mais informações, clique aqui

quarta-feira, 28 de janeiro de 2015

IL-10: e agora, qual infecção controlar?


Em algumas regiões endêmicas de malária têm sido demonstrado alta incidência de mortalidade associada à infecção bacteriana. Os mecanismos ainda permanecem obscuros mas alguns resultados já apontam o caminho. Recentemente o grupo do Tsolis demonstrou alteração no perfil inflamatório em modelo experimental de malária (em camundongos e macacos) após a infecção com Salmonella Typhimurium. Nos animais co-infectados foi observado o aumento da colonização sistêmica bacteriana, que pode ter sido desencadeado pela atenuação da resposta inflamatória à infecção com Salmonella. O mais interessante desses estudos é a demonstração do papel da IL-10 nessa resposta inflamatória. Na ausência da malária, a administração de IL-10 junto com a indução de anemia teve um efeito aditivo na colonização bacteriana sistêmica. No entanto, os animais deficientes de IL-10, mesmo quando co-infectados, foram capazes de controlar a disseminação bacteriana. Assim, sugere-se que a IL-10 produzida durante a resposta imune contra a malária aumenta a susceptibilidade de infecção bacteriana. Para saber mais acesse os dois artigos abaixo:


1. Lokken KL, Mooney JP, Butler BP, Xavier MN, Chau JY, Schaltenberg N, Begum RH, Muller W, Luckhart S, Tsolis RM (2014) Malaria parasite infection compromises control of concurrent systemic non-typhoidal Salmonella infection via IL-10-mediated alteration of myeloid cell function. PLoS pathogens 10 (5):e1004049. doi:10.1371/journal.ppat.1004049


2. Mooney JP, Butler BP, Lokken KL, Xavier MN, Chau JY, Schaltenberg N, Dandekar S, George MD, Santos RL, Luckhart S, Tsolis RM (2014) The mucosal inflammatory response to non-typhoidal Salmonella in the intestine is blunted by IL-10 during concurrent malaria parasite infection. Mucosal immunology 7 (6):1302-1311. doi:10.1038/mi.2014.18

domingo, 25 de janeiro de 2015

Reflexões evolutivas e o modelo animal



Muito se discute a respeito da validade dos modelos experimentais nos estudos imunológicos e de sua eficácia em explicar os fenômenos biológicos envolvidos. Nesse sentido, a discussão pode não ser tão simplória e envolver todo um contexto evolutivo. Podemos nos indagar sobre os “porquês” da presença e persistência de tanta variação imunogenética associadas, por exemplo, às doenças autoimunes em camundongos e humanos. “Por que” começa a fazer sentido quando pensamos que a história evolutiva de um grupo ocorre num ambiente bastante diverso em termos de complexidade e pressão seletiva. Em relação ao sistema imunológico, muito dessa pressão é ocasionada por parasitos, os quais, sabidamente, interagem com a imunidade do hospedeiro.
É de se supor que as respostas imunológicas observadas em populações de ambientes naturais difiram daquelas observadas no ambiente controlado, como o laboratorial. Tudo isso pode ser explicado baseado em uma espécie de gradiente pautado na própria seleção natural e na “artificialidade do ambiente”. Dessa forma, temos em extremos opostos animais domésticos/laboratoriais, os quais estão poucos expostos à seletividade natural e muito expostos a condições ambientais artificiais como limpeza, oferta de alimento, etc. No outro extremo, animais selvagens, os quais estão expostos a pressões seletivas e ambientes ditos naturais, numa condição altamente susceptível às infecções parasitárias e escassez alimentar. A título de exemplificação desses extremos, é relatado que populações selvagens tendem a ter uma maior concentração de imunoglobulinas e células NK responsivas em relação às linhagens laboratoriais. Uma explicação seria a perda da capacidade de resposta em vista dos múltiplos intercruzamentos aos quais tais linhagens são expostas. Também é relatado que um loci associado ao desenvolvimento de doenças inflamatórias intestinais está relacionado à proteção contra microbactérias em ambientes naturais. Desse modo, as variações imunogenéticas assumem um papel adaptativo importante na natureza.
Se pensarmos na espécie humana como apenas um raminho da imensa árvore da biodiversidade que já habitou o planeta terra, em que ponto do gradiente ela estaria? A espécie é exposta a todo momento a condições próximas às naturais, artificiais e a todo tipo de stress típico da modernidade. Dessa forma, a velha discussão sobre experimentação animal e sua aplicabilidade na saúde humana torna-se mais complexa, uma vez que é inerente à espécie utilizada como modelo um histórico de condições que o tornam muito destoante do histórico de condições da própria espécie humana.  Nesse contexto, tem se tornado cada vez mais evidente a importância de se mudar, ou mesmo, adicionar um novo foco no entendimento do surgimento das doenças, deixando um pouco de lado a perspectiva médico- epidemiológica e evidenciando o entendimento da doença no contexto ecológico/evolutivo da espécie em questão.

Post de Murilo Solano Dias FMRP/USP/IBA

quarta-feira, 21 de janeiro de 2015

Pós-doutorado na Inglaterra - Newton Fund - Deadline: 25/02/2015

                                                                                    Newton International Fellowships

The Academy is seeking applications for Fellowships to support early stage post-doctoral researchers from Brazil, China, Mexico and South Africa to work at UK research institutions for a period of two years.

Deadline - 17.00 (GMT) Wednesday 25 February 2015

Awards are for two years, and are available for individuals to undertake clinical or patient-oriented research. Funding will consist of the following:
  • £24,000 per annum for subsistence costs (tax exempt),
  • up to £8,000 per annum for research expenses,
  • a one-off payment of up to £2,000 for relocation expenses in year one only.

Awards will also include a contribution of 50% of the total award (i.e. up to £33k for two years) to enable the UK Organisation to host the Fellowship, providing the award holder with access to adequate office and laboratory space, and essential equipment and facilities within the Host Organisation and Sponsoring Department.

Applicants must hold a PhD, or expect to obtain their PhD by the time funding starts, and should have no more than 7 years of active full time postdoctoral experience at the time of application (discounting career breaks, but including teaching experience and/or time spent in industry). 

For more information on this call, eligibility and how to apply, visit:


The Academy of Medical Sciences is working in partnership with the Royal Society and the British Academy to offer Newton International Fellowships that support early career international researchers from partner countries (currently China, South Africa, Brazil and Mexico) The  Newton International Fellowships are available through the Newton Fund which is part of the UK’s official development assistance.

The Newton Fund is a £375 million fund (£75 million a year for five years) which will enable the UK to use its strength in research and innovation to promote the economic development and social welfare of 15 partner countries. Through matched funding the Fund will help the UK to build strong, sustainable and systemic relationships with countries that are rapidly improving their own scientific capability and will help to unlock further opportunities for science and innovation collaboration and trade

More info: here
The Academy of Medical Sciences
The Academy of Medical Sciences
41 Portland Place
London
W1B 1QH

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Post: Sugestão de Helder Nakaya