GITR: co-estimulação positiva ou negativa?

Post por Fred Ribeiro

Aluno do 4o. ano de Biomedicina

Universidade Federal de Uberlândia

GITR (glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor) também conhecido como TNFRS18 pertence à super família dos receptores de fatores de crescimento de TNF que inclui CD40, CD27, 4-1BB e OX40, e é expresso por várias células do sistema imune. Células CD4+ e CD8+ não estimuladas, células NK, células B, macrófagos e células dendríticas expressam baixos níveis de GITR. Na superfície de células T, a expressão de GITR aumenta após ativação.

A atenção dos cientistas começou a se voltar para esta molécula, pelo fato dela ser expressa constitutivamente em altos níveis em células T regulatórias (CD4+CD25+Foxp3+), mesmo quando não estão estimuladas e/ou ativadas. Vários indícios apontam que a sinalização via GITR e seu ligante (GITRL) estimule a proliferação e potencialize a ativação da célula em questão (Tone et al., 2003; Stephens et al., 2004).

Até o momento são poucas as ferramentas existentes para o estudo da interação GITR:GITRL. Estudos in vitro utilizando um anticorpo monoclonal contra a molécula (DTA-1) sugerem que a atividade das células Treg seja suprimida (Shimizu et al., 2002; McHugh et al., 2002). Além disso, a interação GITR-GITRL inibe a apoptose induzida por TCR (Kanamaru et al., 2004; Ronchetti et al., 2002; Ronchetti et al., 2004) e mantém a sobrevivência e responsividade através da ativação de três vias de sinalização de MAPK distintas (ERKs, JNKs e p38) e da ativação de NF-kB.

Até aí tudo bem. A história começa a ficar interessante quando levamos em conta que o DTA-1 é, na verdade, um anticorpo agonista. Oras, se ele atua como um ligante de GITR (GITRL), por quê ele inibiria a função supressora de Tregs ao invés de aumenta-la?

 Até o momento, são poucas as teorias na literatura que tentam explicar tal fenômeno:

1-   DTA-1 poderiam “super ativar” células T efetoras, tornando-as resistentes à supressão de Treg;

2-  Mesmo que DTA-1 atue também em células Treg aumentando sua proliferação, a ligação de tal anticorpo faz com que tais células percam a expressão de Foxp3, inibindo assim sua função supressora;

3-    Talvez DTA-1 seja específico para células T efetoras;

O assunto é tão polêmico que, apesar de existirem trabalhos pré-clínicos que apontam para uma melhora do quadro clínico de camundongos com melanoma (B16) utilizando o anticorpo DTA-1 (função supressora de Treg diminui, aumentando a força da resposta imune efetora contra o tumor), trabalhos mais recentes utilizando modelos in vivo afirmam que o mAb DTA-1 atuaria especificamente em células TCD8+ e não em células T regulatórias. Em outras palavras, o DTA-1 iria atuar aumentando a proliferação e ativação, além do influxo de células TCD8+ no microambiente tumoral e não teria a menor relação com a ativação e/ou proliferação de células Treg. (Côté et al., 2011).

Por fim, vale mencionar um trabalho de 2008, publicado no periódico Immunology Letters, que descreve um novo anticorpo monoclonal agonista específico para GITR denominado G3c. O que Nishioka e colaboradores observam é que, diferentemente do mAb DTA-1, G3c estimularia a proliferação de células Treg e teria pouco efeito na atividade anti-tumoral das células T efetoras.

Em suma, é necessário compreender que a imuno-modulação utilizando a interação GITR:GITRL tem efeito não somente em células T regulatórias, como também de células T efetoras. Portanto, devemos entender melhor essa via de interação, à fim de se buscar efeitos terapêuticos mais confiáveis.

Algumas referências interessantes a este respeito:

- KeyRole of the GITR/GITR Ligand Pathway in the Development of Murine Autoimmune Diabetes: A Potential Therapeutic Target

- In Vivo Kinetics of GITR and GITR Ligand Expression and Their Functional Significance in Regulating Viral Immunopathology

- In Vivo Expansion of CD4+Foxp3+ Regulatory T cells Mediated by GITR Molecules.

- Agonist Anti-GITR Monoclonal Antibody Induces Melanoma Tumor Immunity in Mice by Altering Regulatory T Cell Stability and Intra-Tumor Accumulation