Journal Club IBA: Células dendríticas CD103+ emitem dendritos intraepiteliais e capturam bactérias no lúmen intestinal

Há 12 anos Rescigno e colaboradores (2001) mostraram pela primeira vez que células dendríticas (DCs) CD11c⁺ intestinais emitiam protrusões capazes de penetrar e atravessar por entre as células do epitélio intestinal, atingindo assim o lúmen, podendo capturar bactérias ou antígenos luminais. Trabalhos posteriores ainda mostravam que essas DCs CD11c⁺ eram capazes de emitir dendritos transepiteliais (TEDs) por todo o intestino delgado mesmo no estado estacionário, porém após a infecção por Salmonella, o número de TEDs era maior no íleo terminal (Chieppa et al., 2006). Três anos mais tarde, alguns trabalhos identificaram que essa população de DCs CD11c⁺ poderia ser dividida em duas populações diferentes, uma CD11c^Hi CD103⁺ CD11b⁺ CX3CR1^- e outra CD11c^Int CD103^- CD11b⁺ CX3CR1⁺, classificadas a partir de então como DCs verdadeiras (por expressarem CD103) e macrófagos residentes (por expressarem CX3CR1), respectivamente (Schulz et al., 2009; Bogunovic et al., 2009; Varol et al., 2009). Foi observado também que os macrófagos residentes CX3CR1⁺ eram as células CD11c⁺ responsáveis por emitirem os TEDs (Rescigno, 2010; Scott et al., 2011) mostrados anteriormente por Rescigno e colaboradores (2001), e que as células dendríticas CD103⁺ eram as únicas capazes de migrarem da lâmina própria para o linfonodo mesentérico (MLN) e ativarem linfócitos, pois expressavam CCR7 (Bogunovic et al., 2009; Scott et al., 2011; Semmrich et al., 2012). Foi visto ainda que ativação dessas DCs CD103⁺ na lâmina própria era dependente de receptores do tipo Toll (Chieppa et al., 2006). Porém, até então não se sabia exatamente como as DCs CD103⁺ capturavam antígenos bacterianos no intestino.

O artigo publicado recentemente na Immunity por Farache e colaboradores (2013) mostrou que durante a infecção por Salmonella, DCs CD103⁺ da lâmina própria são recrutadas para o epitélio intestinal, dependente da ativação de toll e da produção de quimiocinas (tanto por células do epitélio, quanto por células imunes, de origem hematopoiéticas). O grupo observou ainda que, além dos macrófagos residentes CX3CR1⁺, já descritos pela capacidade de emitirem TEDs, as DCs CD103⁺ também são capazes de estenderem protrusões que atravessam o epitélio intestinal e atingem o lúmen para capturar bactérias e antígenos luminais de maneira independente do macrófago residente CX3CR1⁺ (figura abaixo). As DCs CD103⁺ expressam CCR7, que permite sua migração para os MLNs, onde acontece a apresentação dos antígenos capturados e a ativação de células T. A partir dessa descoberta, podemos afirmar que tanto os macrófagos residentes CX3CR1⁺ quanto as células dendríticas CD103⁺ são aptas a emitirem protrusões que atravessam o epitélio para capturar e fagocitar bactérias luminais. 

 Post de Aline Sardinha e Denise Sayuri (FMRP-IBA)

Catecolaminas induzem a polarização de células Th2 (até que provem o contrário)

Por longo tempo a presença de colina acetiltransferase (AChT) e tirosina hidroxilase (TH) por células do sistema imune foi praticamente ignorada até a chegada dos trabalhos do Tracey mostrando a função imunossupressora da acetilcolina (ACh) (Tracey et al., 2002). Trabalhos da década de 1990 já mostravam a presença de catecolaminas (CA – adrenalina, noradrenalina e dopamina) em linfócitos, neutrófilos e macrófagos, mas pouco se sabia de sua real função no sistema imunológico (Cosentino et al., 1999; Bergquist e Silberring, 1998; Bergquist et al., 1994).

Ao longo dos anos foi ficando mais claro os mecanismos pelos quais as CAs podem impedir a proliferação celular, liberação de citocinas e a indução de apoptose em linfócitos (Engler et al., 2005; Jiang et al., 2007; Cosentino et al., 2007). Por exemplo, mais especificamente, durante o estresse crônico as CAs impedem a liberação de citocinas do padrão Th1 favorecendo assim as citocinas do padrão Th2 (Elenkov et al., 2000; Agarwal e Marshall, 2000;Elenkov et al., 1995). Porém ainda não se sabe se as CAs de fato inibem a produção de certas citocinas ou induzem a rediferenciação de linfócitos.

 Huang e colaboradores (2013) utilizaram α-MT (um inibidor da TH), pargilina (PA – inibidor do metabolismo de CAs) e o inibidor da monoamino oxidase (MAO - enzima responsável pela degradação de CAs) e verificaram alterações na expressão de T-bet ou GATA3 em linfócitos estimulados com concanavalina. O tratamento com α-MT aumentou as concentrações de noradrenalina (NA), adrenalina (AD) e dopamina (DA) nos linfócitos. E, curiosamente, o tratamento com α-MT aumentou a expressão de T-bet e suprimiu a expressão de GATA-3, enquanto a PA teve efeito contrário. O mesmo foi observado quanto a expressão de citocinas do padrão Th1 e Th2, no qual a α-MT inibiu a expressão do RNAm para IL-4 e aumentou para IFN-g, enquanto a PA suprimiu a expressão dos mesmos (Figura 1).

Figura 1. Influência do α-MT e da pargilina (PA) na diferenciação e balanço Th1/Th2

Esse trabalho nos dá uma ideia do que pode ocorrer com nosso organismo quando enfrentamos um estresse crônico. Sabe-se que os hormônios do estresse, tais como os glicocorticoides, podem levar a uma polarização Th2 (Elenkov et al., 1995; Wright et al., 2004). Além disso, a ativação crônica do sistema nervoso simpático (fonte potencial de CAs) pode levar a exacerbação de quadros inflamatórios encontrados na artrite reumatóide e miocardite autoimune (Capellino et al, 2010; Fuse et al., 2003).

O artigo é um grande passo para entender o mecanismo pelo qual a ativação de receptores de ACh em linfócitos produz imunossupressão. E isso inclui os efeitos (ainda incertos) da nicotina.

Post de Gabriel Bassi (FMRP-IBA)

It's the Quality, not the Publon, Stupid!

Retomo o tema da qualidade na produção científica brasileira (recentemente tratada no SBlogI aqui e aqui) mas pretendo não focar a dicotomia qualidade vs quantidade. Até porque esta abordagem não me parece central. O fenômeno não é novo e se nutre de outros erros. O que hoje se chama “salami science” já foi mais elegantemente denominado de técnica de publicações de LPU (least publishable units) ou de publon, o menor quantum mensurável de publicação. O fato de publicar artigos curtos (e numerosos) não significa falta de qualidade. O problema é fazer este tipo de publicação comprometendo a qualidade apenas para ter um desempenho superior em avaliações também sem qualidade, por enfatizar excessivamente (para não dizer exclusivamente) a quantidade. 

O post de Dario (aqui) bastante oportuno, chamou a atenção para a necessária mudança nos nossos processos de avaliação de pesquisadores, tanto para financiamento quanto para concursos e também para as nossas deficiências de infra-estrutura. O que mais necessitamos para fazer ciência de alta qualidade?

Para além dos tópicos já citados, inequivocamente importantes, devemos lembrar dos grandes entraves burocráticos que temos: 

O regime de compras para pesquisa, e o de importações especialmente, obedece uma legislação inapropriada para as peculiaridades da prática científica. Vejam um texto do The Challenge of Establishing World Class Universities, (2009) de Jamil Salmi, do Banco Mundial: “University of São Paulo is the most selective institution in Brazil and it has “the highest number of top-rated graduate programmes, and every year it produces more PhD graduates than any US university”.; But he laments: “At the same time, its ability to manage its resources is constrained by rigid civil service regulations, even though it is the richest university in the country;

O regime de contratação de pessoal é também muito rígido o que dificulta formar equipes para projetos. 

A quase ausência de institucionalização das atividades de pesquisa também adiciona uma parcela importante de dificuldade. Um exemplo recente foi a falta de apoio institucional aos Institutos Nacionais de Ciência e Tecnologia (INCTs). A aprova dos INCTs aportarem um importante volume de recursos, muito poucas instituições ofereceram condições adequadas de operação aos Institutos nela sediados. O padrão majoritário foi um olímpico desconhecimento dos INCTs (acho que o COI ainda não bloqueou o uso do termo olímpico só o de Olim*íadas, mesmo que científicas)

Mas precisamos também olhar as nossas mazelas internas:

Porque não temos disciplinas oferecidas em língua inglesa para estimular o intercâmbio de estudantes? O domínio apropriado do inglês não é importante para os nossos estudantes, mesmo que não haja alunos estrangeiros na sala? Vejam o que Salmi fala a respeito das nossas Universidades: “It has very few linkages with the international research community, and only 3 per cent of its graduate students are from outside Brazil. The university is very inward-looking.” O mais grave é que ele se referia à USP, imaginem que esta percentagem é ainda mais baixa na demais universidades brasileiras. A ciência de ponta hoje exige a colaboração de muitos grupos, distribuídos em muito países, e baixo domínio do idioma inglês, lingua franca científica, não ajuda o nosso desenvolvimento;

Voltando ao ponto inicial, o da avaliação da produtividade individual, o que você acha da autoria graciosa? A inclusão de co-autores que não participaram efetivamente do trabalho não ajuda muito em identificar os verdadeiros autores, aqueles que contribuíram de forma genuína com o avanço do conhecimento científico e isto não depende de dinheiro, depende de leis …. internas e não escritas da comunidade científica. Voce já foi a uma das festas abaixo?

Créditos das ilustrações:

Salame (http://www.salami.li)

Festa de co-autores (http://thedailyomnivore.net/2012/03/01/least-publishable-unit/)

IFN tipo I induz ativação do inflamassoma dependente de NLRP3/TLR3/RIG-I em células epiteliais pulmonares infectadas pelo vírus Influenza A

Modelo proposto de RIG-I como um regulador importante da resposta do inflamassoma contra o vírus Influenza A em células epiteliais pulmonares. Fonte: Pothlichet et al., 2013, Plos Pathogens.

O vírus Influenza A (VIA) desencadeia uma doença respiratória contagiosa e potencialmente letal. A resposta protetora é induzida por IL-1-beta e é mediada por receptores inatos em macrófagos e células epiteliais pulmonares. Embora essas células sejam alvos primários de infecção pelo VIA e participem dos processos de resolução da infecção, ainda existem lacunas sobre a sua resposta frente à infecção viral. NLRP3 é crucial em macrófagos. Entretanto, as moléculas responsáveis por elicitar a secreção de IL-1-beta em células epiteliais pulmonares ainda não haviam sido determinadas. 

Um estudo desenvolvido pelo grupo da Dra. Silvia M. Vidal do Departamento de Genética Humana, da Universidade MacGill em Montreal no Canadá, descreveu pela primeira vez, o papel dos receptores inatos do hospedeiro NLRP3, TLR3 e RIG-I na resposta de IL-1-beta frente ao VIA em células primárias pulmonares.

Para ativar a secreção de IL-1-beta, estas células empregaram mecanismos redundantes de reconhecimento que diferem parcialmente daqueles descritos em macrófagos. O estudo mostrou que os IFNs tipo I são necessários para ativação do inflamassoma e que essas citocinas medeiam a regulação da expressão de NLRP3 e TLR3 dependente de RIG-I. RIG-1 ativa diretamente o inflamassoma em células primárias pulmonares por meio da ligação à proteína adaptadora ASC e caspase 1.

Por sua vez, a NS1, proteína não estrutural do vírus e um dos seus fatores de virulência, inibiu a via IFN tipo I/RIG-I, modulando fortemente a resposta de IL-1-beta nas células pulmonares. A proteína NS1 derivada de uma cepa altamente patogênica resultou em uma maior interação com RIG-1 e seu co-ativador TRIM25 e inibiu a secreção de IL-1-beta e IFN tipo I comparada às cepas menos patogênicas. Esses resultados demonstram que em células epiteliais pulmonares infectadas com VAI, RIG-1 ativa o inflamassoma diretamente ou por meio de feedback positivo via IFN tipo I. Esses resultados ampliam a compreensão dos mecanismos anti-virais via RIG-I, envolvendo IFN tipo I e IL-1-beta, e sugerem o uso de agonistas de RIG-I em terapia anti-viral ou como adjuvante em vacinas.

Referência

Pothlichet J, Meunier I, Davis BK, Ting JP, Skamene E, von Messling V, Vidal SM. Type I IFN Triggers RIG-I/TLR3/NLRP3-dependent Inflammasome Activation in Influenza A Virus Infected Cells. PLoS Pathog. 2013 Apr;9(4):e1003256. doi: 10.1371/journal.ppat.1003256. Epub 2013 Apr 11.

Bolsas para pós-doutorado no NIH

Estão abertas oportunidades para Bolsas de pós-doc na área de saúde

Uma parceria do programa Ciência sem Fronteiras com o National Institutes of Health (NIH), dos Estados Unidos, está com oportunidades abertas em chamadas de fluxo contínuo para bolsas na modalidade Pós-Doutorado no Exterior (PDE), especificamente para o desenvolvimento de pesquisas nos institutos norte americanos. O objetivo da iniciativa é fomentar projetos de pós-doutorado nos Institutos e Centros do NIH, dentro das áreas prioritárias (Biociências e Ciências da Saúde).

Para esta ação a submissão é feita pelo fluxo regular de bolsas no exterior pelo calendário 2013 para bolsas de pós-graduação e pós doutorado (segue abaixo). A proposta será analisada somente no calendário correspondente ao início da vigência. Os interessados devem encaminhar as propostas ao CNPq, por meio do site da instituição, preenchendo o Formulário de Propostas Online, disponível na Plataforma Carlos Chagas.

Devido ao interesse crescente dos NIH em receber estudantes brasileiros, as oportunidades de bolsas neste área passaram a ser incluídas no Calendário regular de bolsas no exterior do CNPq, o qual conta com três cronogramas anuais de submissão de propostas. Para mais informações clique aqui.

Calendário 2013 para bolsas de pós-graduação e pós doutorado

Etapas	Cronograma 1	Cronograma 2	Cronograma 3
Inscrição	De 01 de outubro de 2012 a 31 de janeiro de 2013	De 01 de fevereiro de 2013 a  31 de maio de 2013	De 01 de junho de 2013 a  30 de setembro de 2013
Julgamento	abr/13	ago/13	nov/13
Resultado	mai/13	set/13	dez/13
Início da vigência	jun/jul/ago/set de 2013	out/nov/dez de 2013 e jan de 2014	fev/mar/abr/mai de 2014

Coordenação de Comunicação Social do CNPq

II Encontro de Inflamação e Imunidade

Organização: Programas de Pós-graduação em Imunologia e Inflamação e de Microbiologia-UFRJ

Coordenação: Marcelo Bozza mbozza@micro.ufrj.br

Local: CCS, Instituto de Microbiologia, Bloco I – Anfiteatro

Av. Carlos Chagas Filho, 373, Fundão, Rio de Janeiro-Brasil

Data: 16 de Maio de 2013 

Programação

10:00 Uzma Hasan “Oncoviruses and innate immunity”

11:00 Maya Saleh “Necroptosis is associated with the pathogenesis and clinical severity of influenza virus infection”

12:00 Almoço

14:00 Fabio Re “Role of inflammasome, IL-1, and neutrophil elastase during lung infection with Burkholderia pseudomallei”

15:00 Douglas Golenbock “The NLRP3 inflammasome and Alzheimer's Disease:  cause and effect?”  

16:00 Dan Littman "Microbiota regulation of systemic T cell homeostasis"

17:00 Celebração