A vaidade das células do Sistema Imune

De maneira geral, todos nós conhecemos os Cluster of differentiation (CDs) e sabemos bem da importância histórica deles na caracterização e separação de células. Dentro desta ideia, diversos marcadores de superfície celular já foram descritos e o número destas moléculas ainda está crescendo. Alguns CDs possuem funções que podem ser facilmente associadas às células caracterizadas por elas. Por exemplo, entende-se com tranquilidade o papel de moléculas CD3 na transdução de sinal dos linfócitos T. Da mesma forma, a interação das moléculas CD4 e CD8 com moléculas do MHC facilitam o entendimento de cada uma destas populações celulares. Outras moléculas são mais amplamente distribuídas, aparecendo em quantidades variadas em diversas populações celulares, como por exemplo, os diversos FcgRs (CD16,CD32,CD64). Estas moléculas também possuem funções que facilitam a compreensão das funções celulares.

No entanto, várias moléculas amplamente utilizadas como marcadores fenotípicos não fazem muito “sentido fisiológico” (pelo menos para mim). Um marcador que sempre me desperta a curiosidade é o CD11c. Sem entrar na discussão de um marcador universal para DCs ou qualquer outra população celular, a alta expressão de CD11c é um excelente marcador de DCs em camundongos [1]. Esta molécula está relacionada com internalização de partículas opsonizadas, já que faz parte do receptor de complemento CR4. Além disto, por ser uma integrina, participa da migração celular. As funções descritas acima são importantes para uma DCs, entretanto, para que uma DC precisa de alta expressão de CD11c? Porque isto é importante para uma DC e não para as demais populações celulares? Animais deficientes na molécula CD11c não apresentam alterações dramáticas nas respostas a infecções [2, 3], o que sugere que esta molécula não seja tão essencial para uma DC exercer as suas funções. Interações de DCs com moléculas do complemento são importantes para geração de tolerância, o que poderia caracterizar DCs tolerogênicas [4], mas estas interações não são necessariamente via CR4. Além disto, para que esta expressão em DCs imunogênicas?

Alguns trabalhos recentes descrevem mecanismos moleculares responsáveis pela expressão do CD11cem DCs [5],  outros trabalhos utilizam a expressão desta molécula como ferramenta para depleção in vivo [6] ou in vitro, porém, sempre sem explorar a função da molécula.

Será que realmente existe uma relação entre a expressão de CD11c e função de uma DC ou esta molécula é expressa acidentalmente em altos níveis em decorrência dos variados estímulos que promovem a geração da DC madura? Embora eu não saiba a resposta para esta pergunta, sempre que vejo células CD11c+ tão bem separadas em análises de citometria eu penso: -que bom que as células do sistema imune são vaidosas e expressam algumas moléculas apenas para saírem bonitas citometria.

 1.            Ziegler-Heitbrock, L., et al., Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood, 2010. 116(16): p. e74-80.

2.            Allen, S.J., et al., CD11c controls herpes simplex virus 1 responses to limit virus replication during primary infection. J Virol, 2011. 85(19): p. 9945-55.
3.            Guerau-de-Arellano, M., et al., Aggravated Lyme carditis in CD11a-/- and CD11c-/- mice. Infect Immun, 2005. 73(11): p. 7637-43.
4.            Hsieh, C.C., et al., The role of complement component 3 (C3) in differentiation of myeloid-derived suppressor cells. Blood, 2013. 121(10): p. 1760-8.
5.            Zhu, X.J., et al., PU.1 is essential for CD11c expression in CD8(+)/CD8(-) lymphoid and monocyte-derived dendritic cells during GM-CSF or FLT3L-induced differentiation. PLoS One, 2012. 7(12): p. e52141.
6.            van Blijswijk, J., B.U. Schraml, and C. Reis e Sousa, Advantages and limitations of mouse models to deplete dendritic cells. Eur J Immunol, 2013. 43(1): p. 22-6.

Microscopic Movie Stars

Fonte: Science Friday

Photographer Roman Vishniac is perhaps best-known for documenting Jewish communities in Eastern Europe before World War II, but he also was a science buff. In the 1950s-1970s, with funding from the Educational Testing Service, the National Science Foundation and others, he made educational science films, featuring footage he shot through his microscope. Vishniac was a pioneer of cinemicroscopy (as he called it). The craft has changed with digital photography, says Dutch photographer Wim van Egmond, who has won numerous awards for his photomicrographs. van Egmond explains some of the techniques he uses to capture the micro-world in action

 

Os Futuros da Imunologia e da Citometria

Olá Pessoal, gostaria de agradecer o convite para participar deste fórum e, para aqueles que me conhecem, já sabem que nosso assunto inicial não poderia escapar da área de citometria de fluxo.

A história da citometria moderna começa na década de 50 quando os irmãos Coulter aplicaram o princípio que leva o mesmo nome e desenvolveram um equipamento capaz de medir tamanho e granulosidade celular, que mais tarde evoluiu e deu origem aos primeiros analisadores hematológicos comerciais. Desde então, a citometria de fluxo tem progredido de forma prodigiosa em termos de possibilidades de medição multiparamétrica celular. Atualmente é possível realizar ensaios biológicos que permitem a quantificação de várias proteínas/estruturas de superfície e intracelulares, quantificação de DNA e de cromossomos, influxo de Cálcio, atividade metabólica e até mesmo associações entre moléculas pela técnica da FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer). E o melhor disso tudo é que muitas destas marcações e aplicações podem ser feitas ao mesmo tempo.

A partir de meados da década de 60 foi criado, na Universidade de Münster (Alemanha), o primeiro citômetro baseado em fluorescência, o ICP 11 da PARTEC. No mesmo período outro grupo liderado por Leonard Herzenberg desenvolveu um aparelho capaz de separar células de acordo com a expressão de proteínas de superfície, que eram reconhecidas por anticorpos conjugados à fluorocromos. Foi assim então que nasceu o termo FACS (Fluorescence-Activated Cell Sorter). Este avanço tecnológico foi importantíssimo para desenvolvimento das áreas de Imunologia, Biologias Celular e Molecular e em especial para a pesquisa com células tronco. Desde então os maiores avanços na área de citometria foram a adição de novos fluorocromos e lasers que permitiram que chegássemos aos atuais 20 parâmetros presentes em alguns equipamentos comerciais top de linha: 18 “cores” + tamanho e granulosidade celular. Não se martirize caso seu citômetro permita apenas 3, 5 ou 7 fluorescências, pois o analisador supra citado possui cinco lasers e só é comercializado mediante encomenda (SOP-Special Order Product).

Mas a tecnologia mais usada atualmente tem um limite: o espectro de emissão dos fluorocromos atuais é muito curto (que compreende basicamente o espectro visível + UV e Infravermelho) o que limita o número de fluorescências que podem ser medidas concomitantemente, bem como adição de novos fluorocromos pode alterar o overlap espectral, causando uma dor de cabeça na hora da compensação. Mas e aí, o que fazer então?

No intuito de vencer estas limitações, alguns visionários investiram recursos em novas tecnologias que não se limitavam ao uso dos fluorocromos convencionais, testando assim outros detectores ou moléculas que não os próprios fluorocromos. Neste sentido podemos destacar o uso de algumas tecnologias como o espectro de Raman, que baseia-se no princípio de que a excitação de um dado fluorocromo provoca uma ressonância molecular específica. Assim e em consequência desta característica cada fluorocromo possuiria um padrão de ressonância específica ou uma assinatura espectral. Esta tecnologia já está disponível apesar de não ser muito divulgada/utilizada¹.

Outra tentativa de se avançar no campo da separação celular é o uso de citometria por microfluidos. Neste caso o princípio utilizado é o da manipulação e visualização celular em ambiente confinado (chip) onde as gotas contendo as células são envoltas por uma camada de óleo (sheath fluid). Esta tecnologia é muito poderosa pois possibilita a formação de microculturas de células, onde o número e o tipo celular presente em cada microgotícula pode ser controlado. Além disso, este método possui a vantagem de ser mais seguro quando do uso de amostras com potencial de perigo biológico. (http://www.youtube.com/watch?v=66Oc8fLKXlE&list=PLA775C11CC11611CA). Neste caso, as maiores limitações do método são a velocidade de separação ou análise (baixa) e o entupimento do chip.

Talvez a mais animadora tentativa de se expandir as fronteiras da análise multiparamétrica seja o uso da citometria de massa (CyTOF® Mass Cytometer – DVS Sciences^2,3). Esta tecnologia, que diga-se de passagem já esta disponível comercialmente, é na minha opinião uma das maiores promessas para o futuro da citometria de fluxo. Ao invés de utilizar fluorocromos conjugados a anticorpos, esta técnica utiliza a espectrometria de massa atômica de 33 tipos de metais (que fazem a função dos fluorocromos) e dois intercalantes de DNA. Com o uso de isótopos destes metais é possível aumentar para até 100 o número de sinais e, portanto, o número de parâmetros a serem analisados. Mas aí nos deparamos com a grande questão: será que minha pesquisa comporta a busca por 100 marcadores diferentes? Bom se você ainda não está neste estágio hoje, pode ser que esteja em um futuro próximo. Por outro lado, você economizaria tempo e dinheiro, evitando aquela confusão de 10 marcações diferentes com 30 tubos por marcação. Mais ainda, esta técnica é muito interessante para aqueles pesquisadores que possuem uma quantidade muito limitada de material, e neste caso poderiam testar todos os seus marcadores com o uso de uma única amostra.

Se isso servir como estímulo para futuros investimentos conheço dois pesquisadores, um em Singapura e outro em Nova Iorque, que já compraram os seus.

Referências:

1- A flow cytometer for the measurement of Raman spectra. Cytometry A. 2008 Feb;73(2):119-28. doi: 10.1002/cyto.a.20520. Watson DA, Brown LO, Gaskill DF, Naivar M, Graves SW, Doorn SK, Nolan JP.

2-From single cells to deep phenotypes in cancer. Nature Biotechnology. 2012 30,639–647 doi:10.1038/nbt.2283. Sean C Bendall & Garry P Nolan.

3-Single-Cell Mass Cytometry of Differential Immune and Drug Responses Across a Human Hematopoietic Continuum. Science 6 May 2011. Vol. 332 no. 6030 pp. 687-696 DOI: 10.1126/science.1198704. Sean C. Bendall et. al. 

Journal Club IBA: Anafilatoxinas modulando a função de células T reguladoras

O tema do journal desta semana trouxe dois assuntos que até pouco tempo estavam em capítulos bem separados da Imunologia. Quem já tinha pensado em associar sinalização do sistema complemento a células T reguladoras? Um post já publicado aqui em fevereiro deste ano dá uma idéia do que abordamos no nosso journal.

Já sabemos que células T reguladoras CD4⁺CD25⁺ (Tregs) são responsáveis por controlar a resposta gerada por linfócitos T convencionais e são indispensáveis ao sistema imune, visto que animais desprovidos desta população celular não resistem à resposta imune exacerbada e sucumbem em poucos dias. A capacidade de supressão das Tregs está diretamente ligada à alta expressão do fator de transcrição Foxp3, uma vez que sua redução leva ao aumento da proliferação de células T convencionais e ao desenvolvimento de doenças autoimunes. O aumento da expressão de Foxp3 está relacionado à inibição da fosforilação de AKT nas Tregs, com conseqüente liberação dos fatores transcricionais Foxo1 e Foxo3 do citoplasma para o núcleo, os quais auxiliam na transcrição do Foxp3. Por outro lado, quando a via da PI-3K é ativada, há fosforilação de AKT, que culmina na fosforilação de Foxo, sendo dessa forma, impedido de entrar no núcleo e promover a síntese de Foxp3 (Kerdiles et al., 2010). A via da PI-3K está ligada a receptores acoplados à proteína G, como os receptores das anafilatoxinas C3a e C5a.

Durante a interação APC-célula T, ocorre ativação de ambas as células com consequente expressão e liberação de proteínas do complemento como C3, C5, fator B, fator D e diminuição da molécula DAF, responsável por bloquear a formação de C3 convertase em células próprias. Estas células tornam-se produtoras locais dos fatores do complemento C3a e C5a e a interação com seus receptores C3aR e C5aR nas células T é capaz de aumentar os sinais co-estimulatórios, a proliferação e diferenciação, por via independente de TCR (Stainic et al., 2008).

 Mas, se a ativação via PI-3K reduz a transcrição de Foxp3, como a sinalização via C3aR e C5aR influenciaria na função de células T reguladoras?

Kwan e colaboradores (2013) mostraram a importância da sinalização via C3aR e C5aR na modulação da expressão de Foxp3 e na conseqüente alteração na capacidade de supressão de Tregs naturais. Eles demonstraram que nTregs C3ar1^-/-C5ar1^-/- possuíam maior poder de supressão de células T convencionais, associado ao aumento da expressão de Foxp3. Além disso, o bloqueio da sinalização de C3aR e C5aR aumentou a produção de IL-10, TGF-β e expressão de CTLA4. Eles mostraram que, assim como em células T convencionais, a sinalização C3a/C3aR e C5a/C5aR ativa a via da PI-3Kγ, com fosforilação de AKT. AKT fosforilado, por sua vez, fosforila Foxo1, que fica retido no citoplasma, dessa forma, reduzindo a expressão de Foxp3 nas Treg naturais.

A fim de testar o impacto da sinalização via C3aR e C5aR in vivo, os autores realizaram uma série de experimentos de transferência adotiva de nT regs (WT ou C3ar1^-/-C5ar1^-/-) e células T convencionais em camundongos RAG1^-/-. Nos modelos de proliferação homeostática, colite autoimune e transplante alogênico, a falta de sinalização em C3aR e C5aR, permitiu maior poder de supressão das nTregs, com redução da inflamação na colite e redução da rejeição ao enxerto.

 A descoberta deste mecanismo previamente desconhecido em nTregs abre possibilidade para a manipulação desta via, na qual o bloqueio de C3aR/C5aR poderia ser explorado para o tratamento de doenças autoimunes e de rejeição a enxertos, enquanto o aumento da sinalização em C3aR/C5aR poderia limitar a função das nTregs, aumentando a resposta efetora de células T contra patógenos e tumores. 

Modulação da sinalização via C3aR e C5aR altera a expressão de Foxp3 e a função supressora de células T reguladoras naturais.

Post de Marcel Montels Trevisani e Milena Sobral Espíndola – IBA – FMRP - USP

 

Pra galera da 3ª idade:

          A vida não tá fácil para ninguém. Imagina se você ainda tem uma dorzinha na coluna, outra no joelho, a audição e a visão já não funcionam muito bem, a cabeça começa a pifar e, ainda por cima, o sistema imunológico começa a te deixar na mão. Piorou? Então pare de reclamar! A imunossenescência é uma característica intrínseca do sistema imunológico, a pessoa envelhece, o timo involui, a vacina deixa de ser tão eficiente e as infecções passam a ser mais recorrentes. Mas porque essas coisas acontecem? Ano passado saiu um trabalho na Nature Medicine Goronzy JJ,2012 que responde e até promete resolver esse problema. Os autores mostram que células T CD4⁺ de indivíduos mais velhos (70-85 anos) têm, de fato, defeito em tornar-se ativadas (expressar CD69, CD25 e produzir IL-2), além da capacidade proliferativa reduzida, em comparação com células de indivíduos mais novos (20-35 anos).

        O mecanismo proposto para justificar esse déficit é que, a medida em que os anos vão passando, as células T CD4⁺ vão perdendo a expressão do microRNA 181a, cujo papel é inibir a tradução da proteína DUSP6. DUSP6 é uma fosfatase específica para ERK fosforilada logo, à medida que a concentração citoplasmática de DUSP6 vai aumentando, menos ERK se mantém fosforilada, prejudicando a cascata de sinalização do TCR e levando às características da imunossenescência. O artigo mostra também que o tratamento dessas células de indivíduos idosos com inibidor de DUSP6 (E)-2-benzylidene-3-(cyclohexylamino)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (BCI) restaura seu poder de ativação e proliferação. OK! Mas... porque isso acontece?? Porque a expressão do miRNA 181a diminui com a idade? Será que são os hormônios? E será que o tratamento com BCI poderia levar a uma autoimunidade? É claro que ainda existem muitas questões importantes a serem respondidas, mas, para os que têm medo de envelhecer, essa relação microRNA/DUSP6 já pode ser uma boa esperança para o “elixir” da juventude do sistema imune!!!

Post de Manuela Sales e Maria Cláudia – IBA – FMRP - USP

ROS, amigo ou inimigo?

Imagino que o maior interesse em espécies reativas de oxigênio (ROS), como inclusive era o meu, envolvia questões associadas a lesões resultantes dos seus efeitos deletérios durante o processo respiratório. O famoso “mal necessário” para que o transporte de elétrons pudesse acontecer na mitocôndria.

Mas,  a participação do ROS no envelhecimento, doenças crônico-degenerativas e  câncer, se deve a um efeito secundário gerado por um importante função da célula, que é a respiração celular. Ou seja, neste caso, os fenômenos oxidativos, importantes na produção de ATP, geram espécies reativas de oxigênio que atacam a célula “sem querer”. Porém o ROS apresenta uma importante função ativa  que é a de limitar o crescimento de microorganismos no interior de células fagocíticas. E mais uma vez, assumindo o meu pensamento simplista, este seria o maior papel do ROS. Não que fosse pouca a sua função de, como agente tóxico, matar agentes agressores e nos salvar de doenças infecciosas.

Como tudo é mais complexo do que aparenta ser, tentando me aprofundar um pouco mais nesta questão, cai na real de que ROS são produzidas por todos os tipos celulares e agem como importantes mensageiros celulares fazendo com que ocorram comunicações intra e inter-celulares. Assim, as células respondem a estimulação pelos ROS de diferentes maneiras dependendo da intensidade, duração e contexto em que a sinalização ocorre.

A um mês atrás foi publicado um artigo que me chamou a atenção. Sena e colaboradores demonstraram que a ativação de células T antígeno-específicas é dependente da mitocôndria e que esta ativação ocorre através da sinalização por espécies reativas de oxigênio.

O estudo mostra que o metabolismo mitocondrial, na ausência do metabolismo da glicose, é suficiente para induzir a produção de IL-2. Alem disto, é capaz de induzir a expressão de moléculas de ativação como CD25 e CD69 em células T. Assim, com a utilização de um camundongo que produz reduzidas concentrações de ROS mitocondrial (especificamente complexo mitocondrial III), eles demonstraram que a mitocôndria é necessária para a ativação de células T, levando a produção de ROS e subsequentemente a ativação do fator nuclear de ativação de células T e IL-2. Interessante que estas células, denominadas células T Uqcrfs1−/− mantiveram a capacidade de proliferar in vivo em condições de linfopenia. Mas, quando os mesmos camundongos foram imunizados com o peptídeo GP61 do vírus da coriomeningite linfocitária, não houve expansão de células T antígeno-específicas. O fato destas células deterem a capacidade de proliferar em condições de linfopenia sugere que a deficiência de ROS não causa efeitos importantes nas vias bioenergéticas ou biosintéticas, mas comprometem especificamente sua expansão ao encontrar o seu antígeno cognato.

Pensando bem, o que acontece é o obvio: “o metabolismo da célula regula a sua própria função”. Mas não deixa de ser novo: “o metabolismo da célula não é meramente uma série de reações que suprem as suas necessidades energéticas, mas se torna um programa maleável e adaptativo que é altamente integrado com a sinalização celular, desempenhando um papel crítico na regulação da ativação de células T”.

Referência:

Sena LA, Li S, Jairaman A, Prakriya M, Ezponda T, Hildeman DA, Wang CR, Schumacker PT, Licht JD, Perlman H, Bryce PJ, Chandel NS. Mitochondria Are Required for Antigen-Specific T Cell Activation through Reactive Oxygen Species Signaling. Immunity. 2013 Feb 21;38(2):225-36. doi:10.1016/j.immuni.2012.10.020. Epub 2013 Feb 15.

  Parnes, Exú e a teoria imunológica

Nelson Vaz

Há 10 anos, Ohad Parnes publicou uma longa e excelente descrição da história da imunologia na primeira metade do século vinte, segundo a qual: “(A) noção de autoimunidade é um desvio de uma longa história de pesquisas sobre doenças crônicas e a inflamação, como processos auto-reativos que envolvem auto-destruição.” (Parnes, 2003). O texto de Parnes envolve um definição precisa do conceito de “agência” (e “agentes”, como em “agentes infecciosos”) que dominou a imunologia desde seu nascimento. Ele escreve: 

“Quando se tornou suficiente demonstrar que a inoculação de germes em animais experimentais era suficiente para reproduzir (re-produzir) a doença, esclarecer a natureza do processo patogênico em si mesmo tornou-se supérfluo.” 

Isto criou uma separação nítida entre a ciência básica e a aplicada. A vacinação e os testes sorológicos estão entre as maiores contribuições da pesquisa biomédica à saúde pública. As noções de imuno-proteção e de especificidade sorológica, que derivam destas práticas voltaram como boomerangs para a pesquisa básica em imunologia, onde se tornaram os princípios norteadores do ensino e da pesquisa. Esta influência, permanente e nociva, impede que a atividade imunológica seja vista estudada como uma atividade biológica inserida na auto-construção/manutenção do corpo dos vertebrados, mais do que como um mero mecanismo de defesa; a “defesa” pode ser vista como um resultado do que se passa em consequência da auto-construção/manutenção do corpo, um processo mais geral e mais importante.

De acordo com Parnes (2003), o grande interesse em “agentes” patogênicos resultou em uma dissociação entre os processos patológicos e os “agentes” que supostamente os desencadeiam. No centro deste argumento, porém, está a noção de reatividade e ele afirma que:

 “...todo processo patológico é antes de mais nada um processo de auto-destruição. A essência do processo patológico, a causa da detruição dos tecidos, é um processo fisiológico desviado (pag 430) (...) Se o agente patológico é ao mesmo tempo a causa e o determinante da doença específica - onde ficaria a doença em si mesma? Em outras palavras, como entender a doença em um cenário dominado por agentes patogênicos? Isto gerou uma abordagem mais ou menos esquizofrênica ao estudo das doenças. Por um lado, a Bacteriologia floresceu demonstrando a etiologia (bacteriológica ou viral) de uma lista cada vez mais longa de doenças. Por outro lado, a patologia foi forçada a repensar todos os seus princípios fundamentais.” (pag 431)

Este conceito precioso não escapou à atenção de Carl Weigert, que, segundo Parnes: 

“ foi rápido em entender o problema: as bactérias podem ser a causa das doenças, mas não as explicam.” (pag.432) 

Weigert era primo de Paul Erlich e o influencioiu na publicação da teoria das Cadeias Laterais sobre a produção de anticorpos (rodapé 32, pag 432). Weigert propôs que cada processo patológico começa como uma “lesão primária”, mas a doença em si mesma é a reação do corpo a esta lesão primária. 

“A inflamação também era parte dessa reatividade, que era essencialmente reparadora, mas frequentemente  se excessiva e causava mais dano que a lesão original, primária” (pag 433).

Weigert chamou esta explicação de “teoria de Siva”. No Hinduismo, Siva (se pronuncia Shiva) é uma das três divindades primárias consistindo de Brahma, o criador; Vishnu,o preservador; e Siva, o destruidor. No entanto, a destrutividade de Siva é construtiva, porque ele destrói para criar novas entidades. A destruição visa a regeneração...” (pag 433). 

Na imunologia moderna, Brahma, o criador provavelmente seria indentificado com o processo de geracão da diversidade linfocitária; Siva, o dstruidor, seria a inflamação destruidora e a apoptose; mas Vishnu, o preservador, seria a dinâmica estabilizadora do sistema, que vai do processamento e apresentação de peptídeos, à organização da rede idiotípica. 

No Candomblé brasileiro, Exú é o Orixá que opera como um intérprete, um embaixador, um organizador, e tem muitas similaridades com Vishnu. Uma “teoria de Exú” na imunologia brasileira teria aspectos interessantes. Uma imunológia que invocasse Exú seria interessante porque, parafraseando Weigert  de acordo com a citação de Parnes (2003), podemos dizer que: “antígenos podem ser a causa dos anticorpos, mas não os explicam”. Mesmo animais mantidos desde o nascmento em isolamento total do contato com antígenos - animais “isentos de antígenos, ou antigen-free - desenvolvem o nível normal (usual) de anticorpos (pelo menos de IgM) (Bos et al., 1986; Haury et al., 1997); portanto, a produção de anticorpos (imunoglobulinas) resulta de processos internos ao organismo e não é instruída (especificada, guiada, determinada) pelo contato com antígenos.

Carl Weigert estava principalmente interessado na “regeneração” (re-criação) de processos biológicos. E é mesmo estranho que processos “re-generativos” não estejam (ainda) entre os temas centrais da pesquisa imunológica, porque os lindfócitos são tipos celulares com um ritmo muito rápido de substituição no organismo. O sistema linfocitário, como os demais sistemas orgânicos, está em contínua re-criação no corpo de vertebrados.

A “regeneração” (re-gerar, re-criar) se assemelha a uma recapitulação de instantes do desenvolvimento embrionário: no dicionário, “regenerar” é definido como: “ato ou instância de sumarizar e reafirmar os pontos principais de algo.” Quando ocorre uma lesão aos tecidos, o corpo adota trajetos de “regeneração” (re-geração, re-criação) de partes lesadas pela utilização de mecanismos que originalmente lhes deram origem; é um recomeço, uma reconstrução. No entanto, com o desenvolvimento de diferentes formas animais e diferentes trajetos de ontogênese, processos inflamatórios criaram impedimentos a processos regenerativos. A rápida infiltração de regiões lesadas por leucócitos circulantes sabidamente favorrece o desenvolvimento de fibrose e a formação de cicatrizes, em substituição aos tecidos normais. Recentemente, foram caracterizados métodos imunológicos de aliviar esta situação (ver Costa et al., 2011).

Bos, N. A., R. Benner, et al. (1986). "'Background' Ig-secreting cells in pregnant germfree mice fed a chemically defined ultrafiltered diet." 

J Reprod Immunol 9(3): 237-246.

Costa, R. A., V. Ruiz-de-Souza, Azevedo-Jr, G.M.,Gava, E., Kitten, G.T., Vaz, N.M. & Carvalho, C.R. (2011). "Indirect effects of oral tolerance improve wound healing in skin." Wound Rep Reg 19(4): 487-497.

Haury, M., A. Sundblad, et al. (1997). "The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact." Eur J Immunol 27(6): 1557-1563.

Parnes, O. (2003). "Trouble from within: allergy, autoimmunity, and pathology in the first half of the twentieth century." Stud. Hist. Phil. Biol. & Biomed. Sci. 34: 425–454.