Por Nelson Vaz
No início do século vinte, Paul Bert,
então Diretor do Institute Pasteur, Paris, reunia três conceitos poderosos em
uma curta afirmação: “Um germe, uma doença, uma vacina”. Este ideal Pasteuriano
foi a mola fundadora da Imunologia, uma especialidade nascida na então jovem
Bacteriologia Médica, cuja finalidade explícita era inventar novos soros
terapêuticos e novas vacinas anti-infecciosas. Ainda hoje, a crença de Paul
Bert é compartilhada não apenas pelo público, em geral, como também por muitos
especialistas. Mas tem sido muito difícil inventar novas vacinas, como sugere a
longa discussão sobre as razões de sucessos e fracassos na vacinação.
Em uma visão ultra-simplificada da
imunidade anti-infecciosa, isto não deveria ocorrer, porque é relativamente
fácil desencadear a produção de anticorpos e ativar linfócitos T pela exposição
a produtos de micróbios, vírus e parasitas. Experimentalmente, é fácil gerar
uma “memória” imunológica para produtos de agentes infecciosos, que condiciona
respostas imunes progressivas a cada novo contato com estes materiais.
Supostamente, a eficácia das vacinas dependeria exatamente desta
intensificação das respostas. Então, se
é fácil intensificar as respostas imunes, por que tem sido tão difícil obter
novas vacinas?
Atribuir a proteção anti-infecciosa à
uma reatividade progressiva - à “memória” imunológica - é uma ideia curta,
simples e, lamentavelmente equivocada. Tal
“memória” seria suicida tão logo a resposta imune não conseguisse
eliminar um agente infeccioso do organismo, ou, quando o organismo encontrasse
repetidamente um estímulo antigênico no ambiente. Mas o equívoco mais grave e
historicamente importante é descrever a atividade imunológica em termos de
ataques e defesas, como se vivêssemos em um mundo perigoso.
Nas últimas décadas, com a
caracterização dos “microbiomas”, constatamos que nosso mundo é um mundo
essencialmente “microbiano”, tamanha é a abundância e variedade de bactérias e
archeas. Há micróbios nas nuvens, que afetam o clima, e micróbios enfiados por
quilômetros dentro das rochas do fundo dos oceanos. Quantidades inimagináveis
de micróbios se instalam nas superfícies de nosso corpo, logo após o
nascimento. Há quem proponha que somos mais parecidos com um “consórcio”, que
com um organismo.
Cerca de 15 % de nosso genoma é
constituido de material genético de origem viral; por exemplo, a sincitina, uma
proteína importante na geração da placenta humana, foi codificada,
originalmente, por um retrovírus. Duas proteínas necessárias na geração da
diversidade linfocitária - Rag-1 e Rag-2 - também tiveram uma origem
provavelmente viral. E, cerca de 30 % dos seres vivos podem ser classificados
como “parasitas”, mesmo se excluirmos a grande massa de insetos que se alimentam
de plantas. Então, um grave equívoco da Teoria dos Germes de Pasteur, foi
negligenciar os “portadores sãos” de agentes potencialmente patogênicos, pois a
convivência harmônica com micróbios é a regra e as doenças infecciosas são
apenas acidentes de percurso.
Em resumo: a “memória” imunológica,
isoladamente, não consegue explicar o êxito das vacinas; as infecções se tornam
patogênicas apenas excepcionalmente. Deveríamos, portanto, atentar mais para a
“fisiologia” da atividade imunológica, para aquilo que permite a convivência
harmônica com micróbios, vírus e outros organismos multicelulares. Como
funciona o chamdo “sistema imune” enquanto tudo vai bem? Ou, como perguntava
Jerne: “O que precede a seleção
clonal? (Jerne, 1971).
Quando voltamos nossa atenção para o
viver “normal”, constatamos que produtos do microbioma e os alimentos
constituem a maior parte do material imunogênico que invadem o corpo
cotidianamente; mas, apesar disto, não desenvolvemos uma “memória” imunológica
destes contatos; não “respondemos” a esta invasão cotidiana da mesma forma que
reagimos a vacinas injetadas com adjuvantes. Não é que “ignoremos” a
imunogenicidade dos alimentos: o que se estabelece aí é uma estabilidade dinâmica, surgem patamares
robustamente estáveis de reatividade. O organismo estabiliza sua relação com
materiais imunogênicos previamente ingeridos como alimentos (Verdolin et al.,
2001).
De forma análoga, o organismo
conserva patamares de reatividade a seus próprios componentes. A discriminação
self/nonself é um pseudoproblema que tem nos atrapalhado por meio século. Longe
de ignorá-los, o sistema imune interage continuamente com auto-componentes - só
que o faz de forma robustamente estável. A chamada “tolerância natural” é um
mecanismo estabilizador e a estabilidade da relação com alimentos é conhecida
como “tolerância oral”. Embora seja vista como uma inibição da reatividade
imunológica que representaria um obstáculo ao desenvolvimento de “vacinas
orais”, a “tolerância oral” é uma estabilidade dinâmica. O que se estabelece aí
não é a “memória” imunológica, nem é uma inibição da atividade imunológica:
é outra coisa, uma estabilidade dinâmica, parte de outras estabilidades
dinâmicas que constituem o viver.
O termo “estabilidade dinâmica”
parece confuso pois destaca a conservação de algo em meio à mudança. Fala
daquilo que se conserva naquilo que muda. Com colegas brasileiros e chilenos,
publicamos em 2011 um pequeno livro sobre este problema: “Onde está o
Organismo” - Florianópolis, Editora UFSC (Vaz et al., 2011). Na epígrafe deste
livro, Jorge Mopozis diz:
“Há plasticidade nos modos de
desenvolver. Os caminhos do desenvolvimento têm plasticidade em todos os
momentos, e isso é o que permite essa maravilhosa diversidade de linhagens de
seres vivos. Mas o problema não é o que é plástico, e sim o que se conserva. Se
a mudança é uma condição constitutiva do viver, então, como se conserva aquilo
que se conserva?” (Mpodozis, 2011).
Eis aí uma
pergunta formidável e raramente ouvida: como se conserva aquilo que se conserva
naquilo que muda? Nosso cotidiano está repleto de “estabilidades dinâmicas”. Um
rio, por exemplo, é uma organização de moléculas de água que preserva um certo
tipo de mudanças; interrompa estas mudanças e o rio desaparece, se transforma
em lago. Os organismos são também estabilidades dinâmicas, entidades que
conservam sua identidade através de enormes mudanças.
A Biologia
atual é centrada no organismo adulto; o desenvolvimento é visto apenas como o
trajeto que conduz ao organismo adulto. Mas, Walace Arthur inicia um livro
sobre a biologia do desenvolvimento, com as seguintes palavras:
“O cavalo é um animal microscópico que é
incapaz de se mover. Consiste de um número bem reduzido de células (umas poucas
centenas, comparadas aos trilhões achadas em um ser humano). Estas células não
estão organizadas em sistemas sofisticados de órgãos. O cavalo é um parasita de
outro animal, e adquire desta forma seus recursos de seu hospedeiro. Ele é
inteiramente incapaz de obter energia de qualquer outro modo.”
e logo depois, acrescenta,
“Minha descrição está correta. Ela
apenas se refere a um momento no ciclo da vida do cavalo que é diferente do
momento em que usualmente pensamos à menção da palavra “cavalo”. Pensamos
usualmente em um cavalo adulto, ou então em um lindo potro ainda instável em
suas pernas. O que descrevi é um cavalo quando ainda é um embrião precoce,
invisível aos nossos olhos porque está implantado profundamente nos tecidos
maternos.” (Arthur, 2004)
Menciono de passagem um equívoco de
grande importância social. Quando era Reitor da UFMG, meu amigo Tomaz da Motta
Santos disse em um discurso: “Com as campanhas de vacinação, os governos
pretendem que nossos corpos resolvam contradições sociais”. Mas as doenças
infecciosas e outras formas de miséria humana dependem de fatores muito
complexos. Em um livro fantástico, René
Dubos, comenta a “praga das batatas” que causou a “grande fome irlandesa” em
1845, que forçou a emigração de mais de um milhão de irlandeses. Ele enfatiza
que o fungo responsável pela destruição das batatas convivia harmonicamente com
as batatas inglesas, desde o Perú, de onde foram importadas. A “praga das
batatas” surgiu depois de dois verões chuvosos e frios, em uma época em que a
economia irlandesa também não andava muito bem (Dubos, 1959). De forma análoga,
a “gripe espanhola” de 1918, surgiu inicialmente nas trincheiras repletas de
soldados alemães. Dizem mesmo que a Alemanha não perderia a guerra se a gripe
não tivesse surgido (Crosby,1989; Kolata, 2000).
Enfim, creio que as vacinas falham
porque entendemos ainda muito mal a atividade imunológica. A “defesa”
imunológica é um resultado do que se
passa, e não um mecanismo que possa ser destacado dos mecanismos do viver.
Somos nós, os imunologistas, que transformamos imunoglobulinas em anticorpos em
nosso testes sorológicos (Vaz, 2011a,b). Nesta imensa massa de dados descritos
sobre a atividade imunológica, nós, os imunologistas, não descrevemos ainda a
nós mesmos, nem o que fazemos em nossa praxis profissional.
A imunologia poderia ter se afastado
da bacteriologia médica quando foram caracterizadas as isohemagluininas ABO como “anticorpos
naturais” (Landsteiner, 1901); a anafilaxia (Portier et Richet, 1902) e os
estados alérgicos, como a “doença do soro” (von Pirquet, 1906) - porque estes
não são fenômenos ligados à proteção anti-infecciosa. Mas a influência da
medicina até hoje pesa sobre nós e tendemos a ver os estados alérgicos como
“defeitos” em uma imunidade que existe, basicamente, para nos “defender”. A
“tolerância oral”, embora não com este nome, foi caracterizada no início do
século XX (Besredka, 1909; Wells, 1911), mas nunca chegou a representar um
aspecto importante do pensamento imunológico. Talvez porque, ao contrário dos
micróbios, os alimentos nos parecem “inócuos”.
As vacinas falham porque ainda temos
muito o que aprender. Há muitos anos defendo uma explicação “sistêmica” para a
efetividade de vacinas anti-infecciosas. Mesmo durante infecções graves, apenas
uma parcela da população infectada sofre danos severos ou mortais. Proponho que
os indivíduos seriamente afetados são exatamente aqueles nos quais o “conjunto”
de interações entre os componentes do sistema imune se “desconjunta”. Este
desconjuntamento permite a expansão de clones com uma diversidade limitada de
receptores: as expansões ditas oligoclonais.
Há uma grande variedade de observações na literatura que apontam a
concomitância de expansões oligoclonais de linfócitos T e condições patológicas
que vão desde imunodeficiências congênitas a formas graves de infecção, a
doenças alérgicas e autoimunes. Propusemos que a efetividade das vacinas em
proteger os membros suscetíveis de uma população se deva à prevenção destas
expansões oligoclonais (Pordeus et al., 2009).
Sob certos ângulos, nossa proposta é
o exato oposto das explicações tradicionais com base na “memória” imunológica.
A atividade imunológica normal é sempre plural (Jerne, 1955) e a patologia
surge quando ela se singulariza. Desde 1890, quando foram notados os primeiros
anticorpos, passamos 123 anos estudando as respostas imunes como se elas
representassem a fisiologia imunológica, mas as respostas imunes representam a
patologia imunológica. A fisiologia do sistema imune é conservadora (Vaz, 2006;
Vaz et al., 2006) e não pode ser compreendida em termos de estímulos e respostas.
Nem em termos da “regulação” destas respostas, ou seja, de “respostas
regulatórias”. Precisamos entender mais claramente como opera o organismo.
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