Journal Club IBA: O enigma das células Th9

Temos características inatas individuais, e somos identificados a partir da digital de nosso polegar direito ou por algum fatídico exame de DNA. Isso ocorre também com células do sistema imune, porém sua identificação se dá pela marcação de diferentes clusters de diferenciação (CD), fatores de transcrição e citocinas liberadas.

Em 1994, Schimmitt e colaboradores (1) mostraram que células T CD4+, quando ativadas na presença de TGF-β e IL-4, produzem grande quantidade de IL-9. Além disso, linfócitos Th2 poderiam ser reprogramados para produzirem IL-9 por meio da adição de TGF-β ao meio de cultura (2). Essas observações fizeram surgir a possibilidade de mais um subtipo de linfócito chamado Th9, surgindo a pergunta: Quem é você?

Este subtipo não tem dado muitas declarações quanto as suas características, e durante anos de investigações observou-se que a célula Th-9 se utiliza dos fatores de transcrição IRF-4, STAT-6 e PU.1 para o seu desenvolvimento, então produzindo IL-9 e IL-10, e não coexpressando citocinas de outros subtipos celulares já conhecidos (3).

Interessantemente, a célula Th9 se utiliza da cascata de sinalização dos receptores para IL-4 para se desenvolver, a mesma utilizada para o subtipo celular Th2. Em células Th2, a ativação de receptores para IL-4 tem um papel fundamental em pneumopatias autoimunes, tais como a asma, levando à produção de IL-4, IL-5 e IL-10 e IL-13. Porém esse subtipo celular ainda pode produzir TNF-α (gerando células Th2 inflamatórias) quando existe a ativação de receptores OX-40 (4).

A OX-40 é uma molécula coestimuladora pertencente à superfamilia dos receptores para TNF, a qual pode modular o padrão das citocinas liberadas pelas células Th2 clássicas, e, portanto, pode atuar sobre células Th9. Talvez esta molécula seja a responsável tão esperada para a caracterização das células Th9. Xiao et al., 2012 mostraram o papel da OX-40 na diferenciação celular para Th9 e sua implicação em modelos experimentais de pneumatias autoimunes.

Xiao mostrou que a estimulação dos receptores OX-40 em linfócitos T CD4+ por meio de células apresentadoras de antígeno (APCs) que superexpressam OX-40L ou por agonista preferencial (OX-86), conjuntamente à adição de TGF-β e IL-4 no meio de cultura, propicia a diferenciação de mais de 50% desses linfócitos em células fenotípicas Th9. Esse resultado é um grande passo para a diferenciação em células Th9, visto que trabalhos anteriores conseguiram somente uma porcentagem de 5-10% de linfócitos Th9 a partir da de linfócitos T CD4+ ativados estimulados somente com TGF- β e IL-4, mas não uma forte ativação do receptor OX-40.

Curiosamente, o fator de transcrição PU.1, até o momento um possível candidato da caracterização das células Th9, não teve qualquer função na diferenciação nesse subtipo celular. Porém, os autores mostraram que a diferenciação celular para o subtipo Th9 se dá por meio da ativação da TRAF-6 (ativada após a ligação de OX-40/OX-40L), a qual então ativa a via não canônica do NF-κB que propicia a diferenciação para o subtipo de linfócitos Th9.

Sabendo-se que a superexpressão de OX40 ou a utilização de OX-84 em animais pode levar a pneumopatologias autoimunes semelhantes a asma e a bronquite (6 e 7). Os autores utilizaram o modelo experimental de asma em camundongos que superexpressam OX40L em APCs para mostrar que, além de proporcionar um processo inflamatório do parênquima pulmonar e da hipertrofia e hiperplasia das células produtoras de muco, células do lavado broncoalveolar expressam altos níveis do RNAm para IL-9 e IL-13. Corroborando esses dados, animais nocautes para OX-40 ou para IL-9 apresentam diminuição desse processo inflamatório.

Em resumo, a interação OX40/OX40L pode aumentar a produção de IL-9 por meio da ativação de TRAF-6 e, consequentemente, da via não canônica do NF-κB em linfócitos T CD4+ ativados, podendo levar a diferenciação em células Th9 e a doenças autominues.

 

Post de Gabriel S. Bassis e Éverton O.L. dos Santos

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10.1007/s00586-011-2027-8. Epub 2011 Sep 25. PubMed PMID: 21947908; PubMed
Central PMCID: PMC3296850.


113: Fernandes RM, da Silva NP, Sato EI. Increased myeloperoxidase plasma levels 
in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2012 Jun;32(6):1605-9. doi:
10.1007/s00296-011-1810-5. Epub 2011 Feb 18. PubMed PMID: 21331575.

Mentes brilhantes...

Parece, mas não é...

Hoje vou falar de dois artigos que os meninos do lab curtiram esta semana, ficamos discutindo os achados, coçando a cabeça e pensando…

O primeiro (1) foi o  favorito da semana do Thiago Borges, um paper da Cancer Cell que tem a ver com um novo papel para o TLR2 na tumorigênese via STAT3– mas de um jeito independente da inflamação.  Veja se pode uma coisa dessas.

Há tempos sabemos que a rota da STAT3 ativada pela IL-6 favorece o crescimento de tumores. O TLR2 tem essa coisa curiosa de as vezes fazer inflamação, e as vezes fazer anti-inflamação, dependendo do ligante. Então quando vemos TLR2, STAT3 e tumor, pensamos em inflamação promotora de tumor e imunossupressão. Right? Nem sempre. De acordo com este artigo, o TLR2 expresso pela célula tumoral – e não por células de origem mesenquimal infiltrantes – sinaliza pela STAT3 aumentando a sobrevivência da célula tumoral via Bcl-2.  Sem aumentar nada de inflamação. E a ativação de STAT3 no tumor leva a um aumento da expressão de TLR2 pelo tumor.  Novidade isso, e complica bastante os desenhos de imunoterapia. Tem muito agonista de TLR sendo desenvolvido pra uso anti-tumoral, mas agora o bicho vai pegar. Talvez o antagonista seja melhor, dependendo do tumor. Este era um tumor gástrico, a coisa da IL-6 sempre foi com tumor de intestino.

O segundo (2) foi o favorito do Rafael Czepielewski , uma letter da Nature que tem a palavra ressurreição no titulo.  E tem a ver com microbiota. E vírus. E câncer.

Bizarro indeed.

Não sabemos como um simbionte pode interferir no outro. Independentemente, achamos que os cânceres surgem em animais imunodeficientes porque não ocorre imunovigilancia.  E acreditávamos que esses dois fenômenos não estavam relacionados.  Pois neste paper os autores mostram que em animais C57Bl/6, que não tem vírus de leucemia murina endógeno, esse vírus aparece e causa leucemia se o animal for imunodeficiente, principalmente de células B. Mas, se o animal for imunodeficiente E tiver microbiota reduzida – tipo quando o animal recebe água acidificada, que inibe o crescimento de algumas bactérias no intesntino, tem menos ativação do vírus. Ou seja, parece que a microbiota estimula o vírus. Mas a célula B controla a bactéria de algum modo, e dai o vírus não se ativa. E não tem câncer. Me lembrou o Lira.

 

Enfim. Como o algoritmo da amizade dos garotos do Big Bang Theory, parecia simples, mas não é. Nunca é. Suspiro.

(1) TLR2 Promotes STAT3-Driven Gastric Tumorigenesis.Cancer Cell 22, 466–478, October 16, 2012

(2) Ressurection of endogenous retrovirus in antibody  deficient mice. NATURE | VOL 491 | 29 NOVEMBER 2012

Interações interessantes

Olá pessoal,

Para este blog de fim de ano, achei interessante chamar a atenção para algo que provavelmente vai ser cada vez mais ‘quente’ nos anos a frente: neuro imuno. Não sou muito versada no tema, mas vejo que o interesse  cresce e também as técnicas disponíveis se aprimoram; este campo deve sem dúvida avançar muito nos próximos anos.

Destaco então este trabalho, aparentemente simples mas tecnicamente desafiador, de um grupo aqui de Stanford (Mosher et al, 2012), que estudou, em camundongos, células progenitoras neuronais  (neural progenitor cells, NPC). Estas células são as ‘filhas’ das células tronco neuronais, e tem a capacidade de se diferenciarem em neurônios, astrócitos, e outros tipos de células neuronais.  Transplante destas células tem mostrado melhoria em funções neuronais em animais com disfunção neuronal. Assim, existe muito interesse em se usar estas células para terapia, além de se entender a função básica destas células.

O que este trabalho mostrou foi que as NPCs secretam substâncias que afetam a microglia, a célula imune do sistema nervoso. Os autores identificaram o ‘vascular endothelial growth factor‘(VEGF) como esta substância, que além de promover o crescimento de vasos, também induz proliferação da microglia. Neste trabalho os autores mostraram que o VEGF é ‘necessário e suficiente’ para a proliferação e a ativação da microglia. Como em todas as doenças neurodegenerativas estudadas até agora a microglia está ‘fora de controle’, entender o que pode estar afetando o comportamento da microglia pode ter um papel importante no tratamento destas doenças. E se as NPCs promovem o aumento da microglia, é algo que tem que ser levado em conta em estudos com células troncos.

Bom, com certeza muito mais sobre a interação entre sistema imune e nervoso vai vir pela frente. Aproveito e desejo a todos um ótimo final de ano, Feliz Natal e Feliz 2013! Este é o meu último blog como blogueira regular, foi um grande prazer contribuir para este espaço.

Nat Neurosci. 2012 Nov;15(11):1485-7. doi: 10.1038/nn.3233. Epub 2012 Oct 21.
Neural progenitor cells regulate microglia functions and activity.
Mosher KI, Andres RH, Fukuhara T, Bieri G, Hasegawa-Moriyama M, He Y, Guzman R, Wyss-Coray T.

Innate Immune Function by TLR: Distinct responses in Newborns and the Eldery

Innate immune Function by Toll-like receptors: distinct responses in Newborns and the Eldery.
T.R. Kollmann, ofer Levy, Ruth R. Montgomery, and Stanilas Goriely.
Immunity, 37, November 16, 2012

Recentemente, li esta revisão que aborda as diferenças na resposta imune inata entre  recém nascidos e idosos,  que acabam interferindo na resposta imune adaptativa. É realmente surpreendente que as funções imunes inatas mudem com a idade. Observa-se padrões similares de respostas imunes mediadas por TLR, quando se contrasta o desenvolvimento da imunidade inata no início da vida com aquele que ocorre no final. Estes padrões de desenvolvimento das respostas inatas correlacionam-se com padrões clínicos de suscetibilidade à doença. Assim, um risco aumentado de sofrer de doenças caracterizadas por uma inflamação excessiva é freqüentemente detectado em crianças nascidas prematuramente, desaparecem nos primeiros meses de vida e reaparecem já mais no final da vida. Além disso, o risco de contrair determinados tipos de infecções no início da vida emergem novamente em adultos mais velhos. É como se houvesse um padrão de espelho entre o início versus o final da vida referente à resposta imune inata.

 A revisão traz vários exemplos de diferentes situações, por exemplo, em recém-nascidos prematuros a resposta a radicais de oxigênio é exacerbada , com expressão reduzida de superoxido dismutase levando a uma diminuição no clearance de radicais de oxigênio. Estes últimos sinalizam via TLR2 e aumentam a sensibilidade de resposta ao TLR8, enquanto os fosfolípides de membranas oxidados diretamente sinalizam via TLR4. Todos estes mecanismos aumentam a inflamação do dano tecidual. Outro exemplo interessante, refere-se à diferença entre recém –nascidos prematuros e aqueles nascidos a termo. Enquanto IL-10 prevalece nos prematuros, ocorre uma produção de citocinas que induzem Th17 (IL-6 e IL-23) nos bebês nascidos a termo. Assim, comparados aos adultos, os recém –nascidos possuem números elevados de IL-10, IL-6 e IL-23 que declinam nos primeiros anos de vida. Este declínio é acompanhado paralelamente ao aumento de citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa e IL-1 beta. Uma das últimas citocinas a atingir a concentração observada no adulto é a IL-12 p70. Embora os mecanismos que atuam na polarização das respostas imunes dos neo-natos sejam diversos, sem dúvida, fatores solúveis do plasma agem de forma proeminente.

Comparado ao plasma de indivíduo adulto, o plasma humano do cordão umblical possui uma concentração 4 x mais alta de adenosina, um metabolito endógeno que atua via receptores de transmembrana, aumentando a concentração intracelular de cAMP, o qual inibe a produção de citocinas que polarizam Th1. Alem disso, as células mononucleares dos neonatos são mais sensíveis aos efeitos inibitórios da adenosina. A expressão solúvel de fatores que impedem a produção de IL-12p70 mediada por TLR4 e incrementam a produção de IL-10 evolui a partir das primeiras semanas de vida, aumentando as possibilidades que outros fatores solúveis contribuam para a polarização da resposta imune.

Há evidências que a imunidade inata, e em particular, respostas mediadas por TLR mudam dramaticamente com o avanço da idade. Por exemplo, a expressão de TLR1, TLR7 e TLR8 nas DC e pDC é menor nos indivíduos mais velhos. Por outro lado, a expressão de TLR5 no monócitos aumenta com a idade. De uma forma gera, a menor expressão de TLR em indivíduos idosos podem contribuir para a função inata imune alterada observada. Mesmo idosos considerados saudáveis apresentam maior concentração de IL-10, em um padrão contrario ao que apresentado no início da vida. Entretanto, o sistema imune inato dos mais velhos está freqüentemente com um estado de inflamação aumentada, chamada “inflammaging”, com um aumento de IL-6, proteina C-reativa e TNF-alfa. Embora, as respostas pró-inflamamtórias sejam nenêficas para a sobrevivência de adultos mais velhos, os padrões da resposta imune inata na vida correlacionam-se com inflamação patológica e complicações associadas. Assim, por exemplo, o aumento de IL-6 é um fator preditor de complicações de tromboembolia e complicações cardiovasculares. O aumento de TNF-alfa associa-se com o risco aumentado de neoplasias. Mesmo a depressão em pessoas mais velhas está associada a aumento no perfil de citocinas pró-inflamamtórias e a terapia anti-depressiva diminui as quantidades de IL-6 e IL-1 beta.

É necessário, portanto, encontrar as respostas para estas questões das mudanças dependentes da idade na resposta imune inata e as implicações clínicas relevantes para o risco de infecções, respostas às vacinas e doenças inflamatórias, tanto no início como no final da vida. As repostas imunes inatas não são estáticas, mas se transformam com a idade e estes fatores são de alguma forma, relevantes para a prática clínica. O delineamento dos mecanismos moleculares e celulares provavelemtne fornecerão subsídios importantes para a prevenção e tratamento de doenças tanto no início como no final da vida.

Journal Club – Iba: IL-17 e Lúpus

 

              Entre 20 e 50% dos receptores de células B e T (BCRs e TCRs) gerados a partir da recombinação V(D)J se ligam aantígenos próprios. Entretanto, apenas cerca de 3 a 8% da população desenvolve algum tipo de doença autoimune. Essas doenças surgem a partir de uma falha no fino processo de seleção de clones potencialmente auto-reativos, sendo esses liberados funcionais para a periferia. Linfócitos B com essa característica secretam auto-anticorpos, além de atuar como apresentadores de antígenos, ativando linfócitos T também auto-reativos. Os auto-anticorpos, na forma de imunocomplexos, se depositam em tecidos específicos, seguidos de um intenso infiltrado celular e inflamação, que culmina no dano, muitas vezes irreversível do órgão. Resumidamente, é dessa forma que é gerada a glomerulonefrite em pacientes que apresentam Lúpus. A citocina IL-17 está relacionada ao desenvolvimento da inflamação renal nesses pacientes, bem como nos modelos experimentais murinos. No entanto, o seu papel ainda precisa ser mais bem definido.

            Em uma publicação na edição de dezembro da Immunity, Pisitkunet al. demonstraram que citocinas da família da IL-17 desempenham um papel crítico no desenvolvimento da patologia renal em um modelo murino de lupus, e forneceram evidências de seu envolvimento funcional na glomerulonefrite associada a esta doença autoimune. O modelo experimental utilizado foi o descrito ainda no ano 2000 por Bolland e Ravetch, em que o gene do receptor inibidor FcyRIIb de camundongos B6 foi deletado. O resultado foi uma linhagem que desenvolve espontaneamente doenças auto-imunes, em especial o Lúpus.

Os autores comprovaram que há uma maior expressão de IL-17, particularmente nos rins e linfonodos, em animais FcyRIIb ^-/-, que desenvolvem espontaneamente uma disfunção semelhante ao lúpus. Então, para avaliar se as citocinas IL-17 eram relevantes para a patologia renal, eles promoveram o cruzamento entre animais FcyRIIb ^-/- e Traf3ip2^-/- - os quais são desprovidos da molécula adaptadora CIKS, necessária para a sinalização desencadeada pelas citocinas da família da IL-17. Os animais FcyRIIb Traf3ip2^-/- apresentaram sobrevida consideravelmente mais longa quando comparados aos FCgr2^-/-.Traf3ip2^-/+, a qual se correlacionou com a atenuação da patologia renal. Foi observada uma redução na formação espontânea de centros germinativos (CGs), na quantidade de plasmócitos, bem como nos números e nos indicadores de atividade funcional das células B nos CGs. Entretanto, a falta desta molécula adaptadora não resultou em diminuição dos anticorpos antinucleares e anti-dsDNA, nem em diminuição na deposição de imunoglobulinas nos glomérulos, sugerindo que o envolvimento das citocinas IL-17 na glomerulonefrite ocorra downstream aos autoanticorpos produzidos no lúpus.

Os autores também realizaram experimentos com animais FcyRIIb^-/-IL17a^-/- , os quais apresentaram melhora significativa na patologia renal, semelhante ao observado em animais FcyRIIb ^-/-.Traf3ip2^-/-. Entretanto, a melhora na sobrevida foi mais proeminente em animais FcyRIIb ^-/-.Traf3ip2^-/- , sugerindo que a IL-17A desempenhe um papel crítico, mas não exclusivo, no desfecho fatal observado em animais FCgr2b^-/- , e eles sugeriram que a IL-17C pudesse também desempenhar um importante papel nesse processo.

Por fim, os autores evidenciaram que a produção de citocinas IL-17 por células TCD4+ e duplo-negativas nos rins resultou em maior expressão de quimiocinas e maior recrutamento de células inflamatórias, sendo os neutrófilos capazes de formar NETs patogênicas. Sugere-se, portanto, que este seja o papel funcional dessas citocinas na glomerulonefrite associada ao lúpus fatal.

 

Este trabalho demonstrou que a sinalização das citocinas da família da IL-17, mediada por CIKS, apresenta grande potencial para intervenção terapêutica em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, sobretudo considerando-se as limitações associadas às atuais terapias dirigidas contra células B.

Post de Mariana Tereza L. Benício e Eduardo Crosara Roncolato

Referencias

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761312004189

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761300000273

 

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Leo