Vitamina D e resposta Th2

O papel das vitaminas sobre o sistema imune tem sido tratada no SBlogI (aqui) , em especial a Vitamina D já foi implicada na maturação da avidez do linfócito T e teve o seu receptor relacionado com resistência à infecção. Recentemente, o Journal of Clinical Investigation publicou um trabalho que mostra que a Vitamina D3 atenua a resposta Th2 em pacientes (Vitamin D₃ attenuates Th2 responses to Aspergillus fumigatus mounted by CD4⁺ T cells from cystic fibrosis patients with allergic bronchopulmonary aspergillosis; doi:10.1172/JCI42388). 

A maioria dos indivíduos quando exposta a alérgenos ambientais não desenvolve uma sensibilização Th2, contudo alguns indivíduos apresentam uma forte resposta Th2. O mesmo grupo da publicação em análise, mostrou que células Treg CD4⁺Foxp3⁺ que expressam TGF-β na membrana são críticas para manutenção da tolerância (Ostroukhova M, Qi Z, Oriss TB, Dixon-McCar- thy B, Ray P, Ray A. Treg-mediated immunosuppression involves activation of the Notch-HES1 axis by membrane-bound TGF-beta. J Clin Invest. 2006;116 (4):996–1004).  

No homem, uma manifestação de perda de tolerância no pulmão é o desenvolvimento de aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) que ocorre em pacientes com fibrose cística. 

Porque o fungo se instala em pacientes com fibrose cística? Esta enfermidade resulta de mutações num canal de anion da membrana plasmática de células epiteliais o que leva a que o epitélio respiratório tenha deficiência na proteção mucociliar. Deste defeito se aproveitam bactérias, como a Pseudomonas aeruginosa, e fungos como o Aspergillus fumigatus. O Aspergillus fumigatus ocorre em cerca de 50% dos pacientes com fibrose cística, mas a ABPA ocorre em 4 a 15% destes pacientes. A ABPA é causada por uma resposta com predominância Th2 contra os antígenos do Aspergillus fumigatus o que sugere que outros fatores, além do defeito mucociliar participam da ABPA nos pacientes com fibrose cística.

O foco do trabalho foi justamente entender o controle tolerância vs alergia nos pacientes com fibrose cística. Foram estudados dois grupos de pacientes com fibrose cística, um com ABPA e outro sem, para testar a hipótese que a sensibilização Th2 é controlada pelo TSLP epitelial. Já foi mostrado que a thymic stromal lymphopoietin (TSLP) aumenta a diferenciação Th2. Adicionalmente, a TSLP pode induzir o ligante de OX40 (OX40L) em células dendríticas (DC, mantenho assim para não confundir com CD de cluster differentiation) e OX40L está relacionado com inflamação no pulmão. Assim, foi também avaliado o papel de OX40L nas respostas de pacientes com ABPA. Finalmente, foram também avaliadas as células T Foxp3+ CD4+ para testar a hipótese que os pacientes com colonização pelo A. fumigatus sem ABPa têm maior frequência de Tregs em resposta à estimulação por A. fumigatus e que estas células suprimem a resposta Th2 destes indivíduos. 

“Here, we show that TSLP induced potent Th2-skewing activity by CD11c⁺ DCs from ABPA patients, which was dependent on OX40L. Furthermore, we discovered that ABPA correlated with vitamin D deficiency, and supplementation with vitamin D potentiated Treg-mediated regulation of Th2 reactivity. These data support the development of a clinical trial of vitamin D to prevent or treat ABPA in CF and other Th2-related diseases.”

A dose ideal de Vitamina D é muito difícil de ser obtida apenas com uma dieta normal e esta ausente do leite materno. Ela é mais um hormonio que uma vitamina já que seu precursor é encontrado na pele e naturalmente produzido no organismo. Ao sofrer a ação da luz UV (da luz do sol, por exemplo) o precursor é convertido numa molecula que pela circulação chega ao fígado. Aí se transforma num prohormônio que nos rins pode ser convertido na Vitamina D.

Ilustrações:

Vitamina D;

Metabolismo da Vitamina D;

Histopatologia da aspergilose.

IL-10 inibe TNF em macrófagos humanos: papel da cinase dependente de ciclina (CDK)9.

Interleucina-10 apresenta um papel não redundante no controle de respostas inflamatórias in vivo. Apesar dos avanços na compreensão de mecanismos de regulação da síntese de IL-10, exatamente como IL-10 inibe a produção de citocinas pro-inflamatórias como TNF ainda não está claro. Nesse campo, um dos principais atores intracelulares descritos como regulador das ações de IL-10 é o STAT-3. Outros mecanismos como inibição de NF-kB, etc também têm sido descritos.

Em estudo recentemente publicado no JEM, utilizando macrófagos humanos, Smallie et al descreveram um novo mecanismo que consiste na inibição do elongamento governado pela cinase dependente de ciclina (CDK)-9.

"We have found that inhibition is not only exerted on the process of proinflammatory gene transcription but through a novel mechanism of elongation inhibition, controlled in a gene-specific manner through the actions of cyclin-dependent kinase (CDK) 9. IL-10 robustly inhibits RelA recruitment to κB sites at multiple proinflammatory genes, and this results in an inhibition only at genes that are rapidly induced at a level of elongation by CDK9. These findings shed new light on the gene specific nature of the IL-10 antiinflammatory response."

Este é um trabalho simples, realizado em macrófagos primários humanos, que abordou algumas contradições no campo. A descoberta de um "checkpoint" regulador negativo no sistema imune inato apresenta implicações para desenvolvimento de novas estratégias anti-inflamatórias.

Os interessados podem acessar o paper original:

Smallie T, Ricchetti G, Horwood NJ, Feldmann M, Clark AR, Williams LM. IL-10 inhibits transcription elongation of the human TNF gene in primary macrophages. J Exp Med. 2010 Aug 30. [Epub ahead of print]

Efeito da acupuntura no sistema imune de idosos

Moisés Bauer, professor do Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUC-RS, vem estudando a relação entre estresse, sistema imune e envelhecimento. Em trabalho publicado recentemente na Neurosci Lett (leia resumo aqui), Bauer investigou o efeito da acupuntura em variáveis psicológicas e na proliferação linfocitária, em indivíduos adultos e idosos, ambos sadios. Os principais resultados do trabalho foram: a acupuntura foi eficiente em diminuir o estresse, tanto em adultos quando em idosos. Após as seis sessões de acupuntura, os linfócitos T de idosos aumentaram significativamente sua capacidade proliferativa, o que não foi observado com os linfócitos T de adultos. Leia abaixo uma breve entrevista com Bauer.

1. O que acontece com o nosso sistema imune quando envelhecemos?

Existe uma re-organização de quase todas as funções imunológicas ao longo do envelhecimento, com impacto maior na imunidade adaptativa baseada em células T. Muitas pessoas atribuem a imunossenescência com funções diminuídas e isso não é verdade. Por exemplo, existe um aumento de citocinas pró-inflamatórias no envelhecimento e acúmulo de células T de memória, com imunidade intacta aos antígenos mais antigos durante a nossa vida.

2. O Sr vem estudando estresse, sistema imune e envelhecimento. Quais têm sido suas principais conclusões sobre o impacto do estresse em idosos? Qual é a fonte de estresse em idosos?

A principal conclusão é de que o estresse psicológico acelera o processo de imunossenescência através do aumento de glicocorticóides endógenos (cortisol) e diminuição de DHEA (dehidroepiandrosterona). A fonte de estresse é variada e inclui a depressão associada a perda de parentes queridos assim como a exclusão social. Talvez envelhecer seja ver o mundo gradualmente mais em P&B. Temos um dever social de tentar atenuar este processo, trazendo um pouco mais de cor aos idosos, principalmente aqueles com transtornos afetivos.

3. Sobre o trabalho publicado agora na Neuroscience Letters, quais são os próximos passos? Vocês pretendem medir a secreção de neurotransmissores e hormônios em resposta ao tratamento com acupuntura?

Acho que isso seria uma ideia interessante. Gostaríamos de avaliar os níveis de cortisol e adrenalina após uma intervenção de acupuntura. Nossos dados são ainda preliminares, mas apontam as próximas direções nesta área de pesquisa. Estudos duplo-cegos randomizados são necessários.

4. O Sr comenta no trabalho sobre possíveis mecanismos para explicar como a acupuntura levaria ao aumento da proliferação de linfócitos, possivelmente levando a um aumento da secreção de IL-2. Como aconteceria tal aumento de IL-2? Acredito que esta regulação está associada a modulação de neurotransmissores e hormônios induzidos pela acupuntura. Por exemplo, a acupuntura aumenta a secreção de noradrenalina e serotonina, neurotransmissores implicados na patofisiologia da depressão maior. A acupuntura estimula nervos sensoriais, produção de opióides endógenos e sistema nervoso autônomo. Sabemos hoje que todas essas vias regulam diretamente o sistema imune. Como verificamos um relaxamento muito importante após as sessões de acupuntura, espero encontrar níveis mais reduzidos de cortisol nestes sujeitos.

5. Os céticos possivelmente perguntariam: o aumento da proliferação de linfócitos observada após acunputura não poderia ser explicado por conta da agulha? E a comparação (tanto imunológica quanto psicológica) de pessoas que não receberam tratamento com acupuntura?

Neste estudo não utilizamos um controle sham (p. ex. com agulhas na superfície da pele) e essa dúvida permanece para ser esclarecida nos próximos estudos. Contudo, saliento que a proliferação linfocitária dos idosos foi completamente restaurada aos níveis observados nos jovens e isso é fantástico. Não conheço nenhum estudo atribuindo um efeito psicológico a restauração completa da imunidade das células T. Os nossos resultados sugerem que existe uma plasticidade nas células T envelhecidas e possibilidades de regulação são uma promessa real.

As grandes perguntas da Imunologia hoje. III

Último dia de divulgação do que consideramos as grandes perguntas atuais da imunologia. Hoje divulgamos os textos de contribuidores regulares do SBlogI (blogueiros da casa) e continuamos com os textos de imunologistas estrangeiros que enviaram suas questões em 2007, para as newsletters do ImmunoRio. As contribuições anteriores podem ser vistas (aqui e aqui).

Veja as contribuições de Verônica Coelho, João Santana da Silva, Tiago Mineo e Manoel Barral-Netto. 

Veja também as contribuições de mais participantes do ImmunoRio 2007: Stefan H.E. Kaufmann , Eli Sercarz - (in memorium), Philippa Marrack, Peter Doherty, Noel R. Rose, Rolf Zinkernagel, Matthias von Herrath, Hidde Ploegh, Michael Dustin, Megan Sykes, Rachel R. Caspi, Ralph M. Steinman, Brigitte Autran, Shizuo Akira, Adriana Gruppi, Armand Bensussan, Alexis M. Kalergis e  Antonio Nunez-Roldan.


O que você, caro leitor, as principais questões/desafios da imunologia?

Verônica Coelho

Aqui vão algumas das questões que considero instigantes na imunologia e mais abaixo, apresento as respostas de alguns cientistas que participaram do nosso livro. Aliás, quem tiver interesse em conhecer outras respostas e ter um exemplar do livro, ainda temos para doação. Entre em contato. 

1. Indução de tolerância imunológica na clínica:

A indução de tolerância no contexto clínico, seja no transplante seja no contexto de doenças autoimunes, permanece um desafio. Conseguimos induzir tolerância imunológica em diversos modelos animais, mas ainda enfrentamos grandes dificuldades na sua tradução para a clínica.  Por que tamanha dificuldade? Não temos todas as respostas. Sabemos, hoje, que existem múltiplos caminhos para tolerância, ficando clara a complexidade do fenômeno. Considero um grande desafio identificar mecanismos dominantes dentre esses vários caminhos e elaborar estratégias de imunointervenção combinadas que estimulem alguns desses mecanismos. Para isso, pelo menos três coisas parecem-me particularmente importantes: 

(i) aprender com os contextos de tolerância fisiológica bem sucedidos, como na tolerância materno-fetal, na tolerância operacional, no transplante humano, e com a fisiologia do sistema imune, 

(ii) desenvolver estratégias para aprimorar a análise e interpretação de fenômenos complexos, com múltiplos parâmetros, 

(iii) avançar na compreensão da relação do sistema imune com os sistemas nervoso e endócrino. 

2. Autoimunidade benéfica x autoimunidade patológica:

Nos últimos pouco mais de 60 anos, o conceito de autoimunidade passou de uma visão unicamente patológica para uma visão de que a autoimunidade também pode ser fisiológica e ter um papel benéfico, imunorregulador. A observação de que as células T reguladoras são, muitas vezes, autorreativas tem reforçado a aceitação, pela comunidade científica, de que a autoimunidade também pode ser imunorreguladora. 

Uma questão instigante, nesta área, é compreender que fatores e contextos direcionam a autoimunidade nesses dois caminhos funcionalmente opostos – autoimunidade patológica e imunorreguladora. O mimetismo molecular e a reatvidade cruzada não me parecem suficientes para direcionar a autorreatividade para doença, uma vez que a reatividade cruzada faz parte da fisiologia do sistema imune. Acredito que compreender melhor a fisiologia do sistema imune e a autoimunidade fisiológica, integrando inclusive os componentes funcionais da resposta imune inata dirigida a autoantígenos, nos ajudará a identificar formas de estimular a autoimunidade imunorreguladora, e usá-la para nosso benefício, em contextos em que há quebra da homeostase, favorecendo a autoimunidade patológica. 

1. As células tronco mesenquimais podem fazer parte do sistema imune?  Talvez, esta não esteja entre as questões mais importantes a serem respondidas na imunologia, mas considero uma questão instigante que gostaria de lançar para debate neste fórum. Se levarmos em conta que as células tronco mesenquimais têm atividade supressora, em diversos contextos inflamatórios, estão presentes em todos os tecidos do organismo, e interagem com diversas células do sistema imune, ao menos in vitro, será que elas podem compor, funcionalmente, o sistema imune? A investigação desta questão poderá acrescentar uma nova visão ao sistema imune e trazer informações relevantes para a elaboração de novas estratégias de imunointervenção. 

João Santana da Silva

1. Reconhecimento. 

Esse tema envolvem as células e mecanismos utilizados para o reconhecimento e as moléculas a serem reconhecido. Com o avanço das técnicas de imunologia estão sendo identificados diferentes células envolvidas no reconhecimento (nuócitos, NH, NK-22, etc) e novos moléculas que podem ser reconhecidas. Esse tema envolve os mecanismos de sinalização intracelulares e tráfego de células. Assim poderemos desvendar os mecanismos que levam a proteção e os que tem resultam em efeitos deletérios. Será possível tanto induzir uma resposta única, monoclonal ou não, protetiva, ou deletar parte de uma resposta que resulta em lesão, como nas doenças a auto-imunes. 

1. Regulação 

Esse tema esta relacionado em parte com o anterior. Teremos que conhecer os melhores mecanismos de induzir resposta efetora, desde a parte concernente ao uso de qual tipo de adjuvante, o tipo de resposta gerada (Th1, 2, 9,...), o tempo de duração, e se protetora ou deletéria.  Tão importante quanto, será determinar os mecanismos que controlam tal resposta. Novamente teremos informações para induzir resposta protetora e modular as deletérias. 

1. Tecnologia e divulgação - Esse se refere mais a nós, os brasileiros. Temos garlalos importantes que necessitam ser sanados. Um deles, o mais necessário, é domínio da tecnologia de transgênicos e “knockouts”. Para tal temos que divulgar as técnicas de criação e manutenção de tais animais. Temos que dominar diversas novas técnicas de biologia celular, mas principalmente desenvolver os equipamentos e metodologias que levam a tal fim. Temos que incentivar a criação de novas empresar com tal finalidade. O outro aspecto é como divulgar a Imunologia para todos, incluindo aos órgãos governamentais, a nós cientistas e ao público leigo. 

Note que domínio dos tópicos 1 e 2 pode nos levar a construção de vacinas, sejam elas para as nossas diversas parasitoses ou diferentes doenças auto-imunes. O tópico 3 é que nos possibilitará a conseguir tal feito, usando a tecnologia adequada e de mãos dadas com o povo.

Tiago Mineo

- Nos últimos anos, o paradigma Th1/Th2 foi largamente ampliado pela descrição de várias outras sublinhagens de linfócitos T CD4+, como as células T regulatórias e seus diferentes fenótipos, Th17, Th22, Thf, Th9.... evidências recentes demonstram que os linfócitos T com fenótipo definido também produzem citocinas dos demais perfis de respostas, bem como o padrão geral de uma resposta pode vir a ser modulado na dependência de protocolos de intervenção. Minha dúvida paira sobre o seguinte aspecto: uma célula comprometida com um determinado perfil de resposta pode ser convertida? Ou, de forma mais geral: qual a real estabilidade das populações de células T helper? 

- A descoberta dos receptores inatos no fim da década de noventa mudou radicalmente a Imunologia. Desde então, inúmeros artigos científicos foram publicados neste sentido, descrevendo novas famílias de receptores, suas funções, ligantes e respectivas vias de sinalização intracelular. Recentemente, podemos acompanhar por meio da literatura científica que há uma busca por protocolos de terapia e/ou profilaxia, tendo como base os conhecimentos gerados sobre tais famílias de receptores. Contudo, alguns trabalhos do grupo do Dr. JL Casanova me chamaram muito a atenção (von Bernuth et al., 2008 - Science DOI: 10.1126/science.1158298; Bousfiha et al., 2010 - Clinical Immunology DOI: 10.1016/j.clim.2010.02.001), pois relatam que crianças com deficiências autossomais recessivas no locus myd88 apresentavam graves infecções bacterianas recorrentes. Contudo, estes indivíduos apresentavam melhora no quadro clínico com o decorrer da idade e, de forma surpreendente, eram resistentes as demais classes de patógenos. Esta informação é contraditória se levarmos em conta os trabalhos realizados em camundongos geneticamente deficientes com diversos microorganismos. As minhas dúvidas sobre esta questão são: os receptores inatos, de forma individual, são tão fundamentais para a formação de uma resposta imune quanto acreditamos atualmente? Qual o grau de redundância do sistema? Será que existem outros mecanismos de indução de uma respostas imune efetora?

• A edição de julho de 2009 do periódico Nature Immunology (http://www.nature.com/ni/journal/v10/n7/index.html) é histórica para a Imunologia e deveria ser lida atentamente por todos que militam na área. Lá podem ser encontrados um editorial e artigos de três grupos distintos sobre um mesmo tema: Basófilos como células apresentadoras de antígenos e possíveis responsáveis pela indução das respostas com perfil Th2 (Wynn, TA - DOI: 10.1038/ni0709-679; Perrigoue et al. - DOI: 10.1038/ni.1740; Yoshimoto et al. - DOI: 10.1038/ni.1737; Sokol et al. - DOI: 10.1038/ni.1738). Para termos uma noção do impacto de tais publicações na comunidade científica, estes artigos somados foram citados mais de 200 vezes no período de um ano. Neste sentido, minha dúvida reside no seguinte aspecto: será que veremos a partir de agora uma busca por novas células apresentadoras de antígenos? Ou, de uma forma mais direta, temos outras linhagens de células apresentadoras de antígenos não-clássicas?

Manoel Barral-Netto

Mais que perguntas, apresentarei alguns dos grandes desafios que se colocam para a imunologia hoje.

Sistema imune humano

Para a maioria dos imunologistas, o homem tem sérias limitações para ser objeto de pesquisa: é muito grande, caro, não há exemplares germ free, não apresenta linhagens geneticamente homogêneas e há pouca disponibilidade de KOs e transgênicos. Por tudo isto, sabemos pouco do sistema imune humano. 

Além das diferenças biológicas entre um roedor e um mamífero, há várias diferenças que “esquecemos”: nós não comemos uma ração padronizada e igual todos os dias [embora algumas cadeias de fast food tentem chegar perto deste ideal]; nós temos stress de origem e intensidade diferentes dos camundongos criados em gaiolas; os organismos comensais e patogênicos importantes para nós não são os mesmos dos camundongos e mais uma legião de diferenças.

Em algum momento, precisaremos entender como funciona o sistema imune do homem, sem induzir cruzamentos planejados, sem alimentação homogênea etc etc.

As relações celulares em micro-ambientes

Outro “esquecimento” sistemático dos imunologistas é que, no organismo, as células não vivem sempre circulando. Os nossos estudos funcionais são, usualmente, feitos com células obtidas da circulação periférica ou desgarradas de suas relações e interações. As células circulantes representam um parcela especial do total de células dos sistema imune, este viés de seleção é pouco valorizado. 

Os estudos com células no seu ambiente natural tendem a ser morfológicos apenas. Logicamente o desafio de entender o funcionamento das células em toda a complexidade de suas relações com a matriz e com as células vizinhas é imenso. Ele exigirá todo o desenvolvimento de abordagens, técnicas e raciocínio pouco desenvolvido hoje.

Análise de sistemas complexos

Por falar em complexidade, chegamos na extrema simplificação utilizada na análise dos nossos dados. Estamos frente a um sistema complexo, extremamente complexo. As citocinas e quimiocinas podem bem ilustrar o grau de complexidade. Entender o funcionamento de numerosas moléculas, com funções à curta e longa distância e com efeito pleiotrópico,  já é um grande desafio à nossa compreensão. Mas isto não é tudo: para determinar os efeitos destas moléculas é importante saber a dose, a sequencia de sinais dados por diferentes citocinas sobre as células, o estado da célula ao receber cada sinal. Como se não bastasse, para estes estudos, empregamos proteínas recombinantes e “desconhecemos” a importância dos efeitos pós-translacionais e epigenéticos.

Para entender este sistema empregamos análises cartesianas. Embora admirador de Descarte, relembro que ele morreu em 1650. Desde então temos visto que a realidade, incluída a imunologia, é mais complexa do que se imaginava.

Revisitando o livro: 

ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists

What do you regard to be a particularly challenging question to be answered in Immunology?

Stefan H.E. Kaufmann (Alemanha)

Future immunology will diverge into two main directions which are not virtually exclusive: 1) Careful analysis of the pathways that determine the function and fate of distinct immune cell populations and their complex interactions in vivo. 2) The more biomedical-related approaches focusing on prevention and therapy of diseases by using immunologic strategies.

Eli Sercarz (EUA) - (in memorium)

How to overcome the negative local environment to succeed at cancer therapy. How to control or to activate the regulatory arm of the response when needed.

Philippa Marrack (EUA)

How does innate immunity affect autoreactivity?  How can innate immunity be manipulated to make more effective vaccines?

Peter Doherty (Austrália)

How can we manipulate immunity to protect against, or promote recovery from, persistent infections.

Noel R. Rose (EUA)

How to predict disease before it occurs and institute measures on an individual or populational basis to prevent it.

Rolf Zinkernagel (Suíça)

Whether our theoretical concepts, including so called tolerance or memory or specificity can be quantitatively and reliably measured in correlation with protection. For example, we still do not have a vaccine against Tuberculosis, Hepatitis C virus infections or against HIV-1. To find potential vaccines or to come up with non-immunological alternatives (antivirals, prevention) is a huge challenge. 

Matthias von Herrath (EUA)

Dealing with complexity and feedback circuits of the immune system.

Hidde Ploegh (EUA)

To integrate fundamental biochemistry and cell biology with the  functioning of the immune system in an integrated fashion

Michael Dustin (EUA)

Understand immune system well enough to cure autoimmune diseases and stimulate effective immunity to TB and Malaria. 

Megan Sykes (EUA)

We need a better understanding of the signalling pathways that downmodulate T cell responses (e.g. CTLA4, BTLA) and of the several pathways leading to T cell tolerance.

Rachel R. Caspi (EUA)

Understanding the immune system at a level that will permit exploiting its natural regulatory mechanisms to reprogram unwanted responses (autoimmunity), and to elicit desired ones (vaccines).

Ralph M. Steinman (EUA)

High on my list is to understand the immune system well enough that better antigen or disease specific therapies and vaccines will ensue in the many prevalent and pressing medical conditions that involve the immune system. 

Brigitte Autran (França)

To create efficient vaccines against HIV, malaria, tuberculosis and other devastating diseases.

Shizuo Akira (Japão)

How the acquired immunity and long memory are generated after recognition of pathogens. 

Adriana Gruppi (Argentina)

A molecular understanding of memory generation and maintenance, and regulation of autoreactive and specific immune response. The understanding of these subjects would significantly improve our capacity to promote protective immunity, without detriment of host-self constituents.

Armand Bensussan (França)

To visualize in vivo how all the different actors of the immune system work together to fight against pathogens and/or malignancies. 

Alexis M. Kalergis (Chile)

I think there are several important challenging questions that need to be addressed. I am particularly fascinated by the molecular mechanisms behind the fine tuning of adaptive immune responses against pathogens, that prevent autoimmune destruction of healthy tissues. The clarification of these regulatory mechanisms would significantly improve our capacity to promote protecting immunity, without damaging host self constituents.

Antonio Nunez-Roldan (Espanha)

How cancer cells evade immune response.

Atenção! Prorrogado até 10/09 para envio de abstracts e resumos para os prêmios no IMUNO 2010

As grandes perguntas da Imunologia hoje. II

Prosseguimos com as contribuições ao que os imunologistas consideram as três grandes questões da área. (vejas as contribuições anteriores aqui).

Vejam as contribuições de Edgar Carvalho, Momtchilo Russo, Claudia Brodskyn e Amélia deJesus. 

Há também novas contribuições extraidas do tópico What do you regard to be a particularly challenging question to be answered in Immunology?” do livro “ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists". 

Edgar Carvalho

1. Dados recentes têm voltado a enfatizar a existência de imunidade concomitante. Ou seja, a evidência da resposta imune só é observada durante o período que o agente infectante persiste no hospedeiro, desaparecendo quando o hospedeiro se livra da infecção. Inicialmente este tema foi abordado em esquistossomose e mais recentemente na leishmaniose. Neste último caso nós temos observado que a memória imunológica a antígenos de leishmania desaparece no período de 3 anos em indivíduos capazes de controlar a infecção pelo L. braziliensis sem desenvolver doença. Ou seja, 3 anos após converter o teste de hipersensibilidade tardia para positivo e não desenvolver doença, não mais se consegue documentar proliferação linfocitária ou produção de citocinas em células mononucleares estimuladas com antígeno de leishmania.  Temos também observado ausência de memória em cerca de 50% dos pacientes curados de leishmaniose cutânea quando avaliados entre 3 a 5 anos após a cura da doença. Por que a memória imunológica desaparece nestas situações?
2. Durante os últimos 30 anos centenas de estudos foram realizados em busca de uma vacina contra malária sem qualquer sucesso. Inicialmente, ênfase foi dada a indução de anticorpos neutralizantes e posteriormente ao papel de células T no controle da infecção. Não fica também evidente se existem marcadores imunológicos associados com a proteção contra o plasmodium. Como o sistema imune exerce citotoxicidade contra o plasmodium?

1. Conhecidas como células fundamentais na defesa contra bactérias extra-celulares, os neutrófilos tem sido mais recentemente considerados como células importantes na destruição de agentes intra-celulares. Entretanto quando os testes de avaliação de atividade microbicida são feitos em uma população, não são encontradas diferenças importantes entre um e outro indivíduo com relação à capacidade microbicida de neutrófilos. Exceto quando existe um defeito de função neutrofílica, que é um evento raro. Como explicar através da função neutrofílica a ocorrência de indivíduos susceptíveis e resistentes a determinados agentes infecciosos? 

Momtchilo Russo

Três questões que considero importantes na Imunologia.

1. Como o sistema imune lida e a importância dos ligantes endógenos como proteínas de choque térmico (HSP), proteínas de fase aguda (SAA, etc), proteínas ligantes de DNA como HMGB1, DNA genômico, ácido úrico. Enfim como uma pletora de ligantes endógenos influencia a imunidade e sua relação com auto-imunidade. 
2. Como opera e se estabelece a memória imunológica.  Porque para certos microorganismos mantemos uma memória duradoura e para outros não? Qual a relação dos diferentes linfócitos no estabelecimento de memória imunológica? Também entender o que muda na memória imunológica com o tempo ou com a imunosenescência.
3. Como estabelecer mudanças no repertório imunológico. Como reverter polarização imunológica de células Th1, Th2, Th17 ou Thn?

Claudia Brodskyn 

Três questões de Imunologia não totalmente compreendidas

1-Existe especificidade em relação ás células T regulatórias?

Nos últimos anos, as células T regulatórias assumiram um papel de destaque nos artigos publicados, demonstrando que sua formação é fundamentaç para evitar autoreatividade e também desempenham um papel importante no desenvolvimento de respostas autoimunres locais. A forma, porém, como o sistema imune gera o repertório de células Treg, as quais irão reconhecer e direcionar a função regulatória para antígenos próprios não é completamente compreendido.  Uma revisão recente, JLB, Maio 21, 2010 -doii:10.1189/jlb.0310183, Donald M. Simons ET al, descreve os estudos que tem sido realizados para determinar como a especificdade do TCR para antígenos próprios guia o desenvolvimento e a atividade das células Treg, incluído estudos que tentam se encaixar no modelo de avidez  do desenvolvimento de timócitos. Provavelmente, durante o Immunotchê, poderemos esclarecer mais alguns pontos a este respeito, assistindo à palestra de John Kapler, cuja preocupação atual em seus estudos é entender a autoimunidade sem a compreensão das interações moleculares do trio peptídeo-MHC-TCR. Para estudar isso, criou uma biblioteca de mais de 10 milhões de peptídeos ligados a moléculas de MHC, e escaneia essa biblioteca com os TCRs de células T de pacientes com artrite – são outros milhões de linfócitos T clonados, seus TCRs seqüenciados e produzidos de forma recombinante (SBI na rede , agosto de 2010). Mesmo com todo este conhecimento que atualmente se acumula, ainda restam vários questionamentos sobre a especificidade das células Treg em mecanismos de feed back em respostas imunes contra, por exemplo, microorganismos. Como demonstrado anteriormente, tanto em Leishmania como em Toxoplasma gondii, pode ser que a própria célula efetora passe a produzir citocinas inibitórias, como IL-10 e TGF-beta, que contribuam para a regulação da resposta promovida por células Th. Os mecanismos moleculares que controlam essas vias de regulação ainda,constituem um longo caminho para seu pleno entendimento.

2- Como ocorre a manutenção das células de memória e sua re-ativação?

As células e mecanismos moleculares da memória imunológica ainda constituem um assunto controverso na literatura. O desenvolvimento da memória imune mediada por células T é fundamental para o desenvolvimento da imunidade de longa duração. Um assunto chave é como direcionar a geração e persistência de células T de memória para induzir uma resposta secundária apropriada, capaz de conferir proteção a um determinado patógeno.

Dois pontos de vista têm sido discutidos, o primeiro em que reguladores celulares e moleculares controlam o "destino” da linhagem e a capacidade funcional das células T de memória, ou alternativamente as populações de de memória possuem uma plasticidade acentuada e podem ser sujeitas às alterações em função e/ou sobrevivência em estágios diferentes durante sua manutenção a longo prazo.

Há evidências que as células de memória T CD4+ apresentam plasticidade em cada estágio no desenvolvimento da memória, começando com geração de células de memória de múltiplos tipos; durante sua persistência ocorre o “turnover” em resposta a sinais direcionados pelo TCR e em respostas secundárias o antígeno e o micro-ambiente das citocinas são fundamentais para a memória imunológica. Estes múltiplos aspectod da flexibilidade das células T CD4+ contrastam com as linhagens mais definidas e funções associadas às células de memória T CD8, sugerindo uma natureza dinâmica das respostas das células de memória T CD4 (doi:10.1111/j.1365-2567.2010.03288.x-Immunology- Generation, persistence and plasticity of CD4 T-cell memories Jason R. Lees and Donna L. Farber). Apesar de todos Estée avanços, ainda restam inúmera dúvidas quais seriam os sinais direcionados pelo TCR para o turno over das células T CD4+. A persistência do antígeno ou ainda, reações cruzadas seriam necessárias pra que isto ocorra?

Além de todo essa discussão em torno das células T, há ainda novidades sobre a geração de memória dos linfócitos B. Mais recentemente, tem sido reconhecido plasmócitos de memória, secretando anticorpos durante todo o tempo de vida. Sua caracterização como células em repouso em termos de proliferação e migração e a sobrevivência em determinados nichos estromais, na ausência do antígeno tem gerado novos conceitos  em relação aos mecanismos que fazem com que as células de memória sejam reguladas pelas célula do estroma, the “resting memory” (Memory B and memory plasma cells.

Yoshida T, Mei H, Dörner T, Hiepe F, Radbruch A, Fillatreau S, Hoyer BF.

Immunol Rev. 2010 Sep;237(1):117-39). Muitos esclarecimentos são ainda necessários.

3- Existe um limite divisor entre resposta inata e adaptativa?

Recentemente, a imunidade inata tem se destacado de forma surpreendente nos periódicos especializados em imunologia, seja por meio de receptores, ligantes, vias de sinalização, e o direcionamento das respostas imunes adaptativas, devido principalmente ao papel desempenhado pelas diferentes citocinas produzidas e o micro-ambiente criado. Sendo assim, torna-se cada vez mais claro que a linha tênue que separa estes dois tipos de resposta, praticamente torna-se inexistente. Em relação as células NK ou NKT esta  divisória é ainda mais difícil de ser descrita. Por exemplo, no Immunologica Review de Maio de 2010, Cooper and Yokoyama  discutem estudos recentes, que sugerem que estas células tem a capacidade de alterar seu comportamento baseado em ativação anterior, de forma análoga a memória imune adaptativa. Entretanto, algumas funções das células NK são não estritamente dependntes de antígeno e podem ser adquiridas após estímulo com citocinas. Nature Immmunological Review (Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system Daniel J. Cua¹ & Cristina M. Tato¹ )de julho de 2010 traz uma revisão onde se discute , o papel das células consideradas da resposta imune inata na indução de IL-17 e portanto, direcionado as células TCD4+). Assim, muitas populações celulares são a fonte de IL-17 em resposta ao stress, lesão e patógenos. Estas fontes celulares tem um papel central no desenvolvimento de respostas imunes de células T CD4+, mesmo antes de estas células sofrerem ativação antigênica e o programa de desenvolvimento das células Th17. Nesta mesma revista, há outra revisão de Agnès Lehuen, Julien Diana, Paola Zaccone & Anne Cooke (Immune cells crosstalk in type 1 diabetes) onde se discute a complexa interação  entre as células beta pancreáticas e as células da resposta imune inata e adaptativa. Análise da interação entre NK, NKT cells, diferentes DC e linfócitos T enfatizam como estas diferentes populações podem influenciar o estabelecimento da autoimunidade. Há ainda evidências que a infecção por patógenos pode levar um papel inibitório ou ativador no estabelecimento da diabetes de tipo I. Assim, fica a questão em aberto, existe uma resposta imune inata e outra adaptativa?

Amélia Ribeiro deJesus

1. Será que os subtipos de linfócitos T CD4 (Th1, Th2, Th17, Th22, Th33) são possibilidades de diferenciação gerais ou são individualidades da resposta de células T CD4 específicas para cada antígeno? Assim, do mesmo modo que os linfócitos B produzem Ig específicas para cada epitopo, os linfócitos T CD4 com TCRs específicos para cada peptídeo derivaria uma célula que produz um perfil de citocinas adequado (?) para sua resposta. 
2. As células T regulatórias podem permitir a permanência de patógenos no nosso organismo. Será que para manter a memória imunológica e imunidade duradoura para os agentes mais evoluídos como os helmintos, protozoários e micobactérias esta persistência não seria necessária?
3. Sobre a hipótese (chamada de “Teoria”) da Higiene. A resposta protetora contra os helmintos envolve a produção de citocinas que estão associadas à maior gravidade da asma (IL-13, IL-33). A associação encontrada em áreas endêmicas de S. mansoni, de menores sintomas de doenças alérgicas (asma) nos indivíduos mais parasitados não estaria associada a uma menor produção dessas citocinas pelos indivïduos infectados e com maiores cargas parasitárias? Os indivíduos capazes de controlar a infecção e com a genética favorável a doenças atópicas teriam sintomas de atopia mais exuberantes. A piora dos sintomas de asma observada após tratamento não seria pela indução dessa resposta logo após o tratamento?

Revisitando o livro: 

ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists

Alan Sher (EUA)

How to make vaccines against pathogens that cause chronic infections.

Göran K Hansson (Suécia)

1. Immunoregulatory mechanisms – regulatory T cells, B cell-dependent regulation. 
2. Cellular recognition of nonclassical antigenic epitopes (e.g. NKT cells, CD1-restricted lipid antigens). 
3. Role of microbial pathogens in autoimmunity (molecular mimickry etc). 

David Hafler (EUA)

Once the genetic variation of human diseases are identified, understanding how these allelic variations lead to immune phenotypes and how these variants can be targeted will be a major challenge in immunology. 

Robert D. Schreiber (EUA)

I feel that we need to learn how to reliably turn on or off integrated immune responses in a tissue or target specific manner in order to specifically control disease without compromising the resistance of the host to other diseases.

Gunnar C. Hansson  (Suécia) 

How can we handle the enormous amounts of commensal bacteria in the colon without raising a strong immune response? 

Kathryn Wood (Inglaterra)

Understanding how tolerance really works ie when, where, how and for how long.

Wolf Hervé Fridman (França)

What are the mechanisms leading to impaired and deviated immune
responses with aging.

Andrew J McMichael (Inglaterra)

Completing the picture of genetic influences and the role of innate and all aspects of cellular immunity in control of virus infections, other infections and auto immunity.

Luciano Adorini (Itália)

How to achieve tolerance induction, or re-induction, in clinical situations like autoimmune diseases or graft rejection.

Masaru Taniguchi (Japão)

Can we survive and manipulate immune cells in the computer?

Antoine Toubert (França)

To what extent and how immune responses are genetically determined (beyond HLA…) and how they are skewed by environmental encounters.  

Tasuku Honjo (Japão)

Discovery of the method that can control the immune response in vivo is most challenging. 

As grandes perguntas da Imunologia hoje. I

O SBlogI perguntou a vários colegas quais seriam as três principais perguntas da Imunologia hoje. Pedindo-lhes, ainda, que as comentassem brevemente. 

Recebemos excelentes contribuições, as quais serão divulgadas hoje e nos próximos dois dias. Alguns não puderam atender ao pedido, devido a viagens e outros compromissos, respondendo a tempo de divulgar neste período. 

Veronica Coelho, além de sua contribuição pessoal, resgatou o tópico What do you regard to be a particularly challenging question to be answered in Immunology?” do livro  “ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists".  Também as relembraremos nestes dias.

Hoje veremos as “perguntas” de George dos Reis, Nelson Vaz, Vera Calich e Tiago Carvalho & Antonio Coutinho.

Além de relembrar as contribuições (em 2007) de Jorge Kalil; Anna Carla Goldberg, Luiz Vicente Rizzo, Ricardo T. Gazzinelli; Luiza Guilherme e Ana Maria Caetano de Faria. 

George A. DosReis

Para mim, as 3 perguntas que precisam ser atacadas são: a) a origem multifatorial das doenças; b) como funciona o sistema imune humano; c) como tornar as ferramentas imunológicas aplicáveis.

1. Origem multifatorial das doenças.

Embora haja consenso que a maioria das doenças tenha origem multifatorial, poucas pesquisas estudam mais de dois fatores simultâneamente. A maioria dos trabalhos tenta explicar anomalias a partir de uma causa só, para a qual existe uma descrição molecular precisa. Para tanto, um produto da ciência básica atual – o uso de animais geneticamente modificados – está sendo amplamente empregado para pesquisar causas de doença. Estes modelos não reproduzem as características multifatoriais da doença humana. Acredito que no futuro, estudos que simulem situações mais complexas, irão ganhar cada vez mais espaço. O tipo de pesquisa a que me refiro é semelhante a este trabalho de Glenn Dranoff, da Fac. Med. de Harvard: Deficiencies of GM-CSF and IFN-gamma link inflammation and cancer. J. Exp. Med. 197; 1213-1219, 2003. Camundongos B6 (mas não Balb) idosos e deficientes de GM-CSF desenvolveram uma síndrome semelhante ao Lupus (SLE), e os fagócitos apresentaram fagocitose defeituosa de células apoptóticas. Camundongos duplamente deficientes em GM-CSF e IFN-gama foram curados do SLE, mas apresentaram infecção e inflamação crônicas, linfomas B e tumores sólidos espontâneos. A incidência de câncer foi prevenida com o uso de antibióticos. Nestes animais, células B mutantes são resistentes à apoptose via Fas, e o defeito na fagocitose permitiu a sobrevivência e transformação maligna destas células. A infecção persistente serviu como combustível para o processo.  

2. Novas abordagens para a imunologia humana.

A pesquisa em imunologia humana, sujeita a uma série de restrições e barreiras éticas, permanece como um grande desafio. Nossos conceitos imunológicos derivam do camundongo. Algumas tentativas com sucesso limitado, permitiram que células linfohematopoiéticas humanas se desenvolvessem em camundongos imunodeficientes. Mas o uso do camundongo como modelo para a imunologia humana é questionado sempre que um ensaio clínico proposto na bancada fracassa na beira do leito, causando prejuízos de milhões de dólares. O imunologista Mark M. Davis, diretor do Stanford Institute for Immunity, Transplantation and Infection, acredita que o futuro da imunologia depende de um investimento maciço em estudos sobre imunologia humana autêntica, algo parecido com o que ocorreu na área do projeto genoma (A prescription for human immunology. Immunity 29; 835-838, 2008). Mark Davis propõe que a formação de redes para analisar dados laboratoriais imunológicos de milhões de pessoas, doentes e saudáveis, vacinadas ou não, poderá ajudar a entender melhor o sistema imune humano. Mark Davis também argumenta que um projeto deste tipo poderá gerar muitas perguntas novas para a imunologia básica. Resta saber se estas técnicas (que analisam dados obtidos principalmente de sangue e urina) serão capazes de caracterizar o sistema imune globalmente, ou se levarão a uma visão compartimentalizada do mesmo. De qualquer maneira, o desenvolvimento de novas técnicas não-invasivas que permitam aferir a resposta imune em humanos, é sem dúvida, uma área prioritária da pesquisa. 

3. Aplicação das ferramentas imunológicas.

A imunologia criou um considerável armamentário molecular, que inclui anticorpos monoclonais, imunotoxinas, citocinas e antígenos CD solúveis recombinantes, adjuvantes sintéticos e naturais, DNA recombinante, antígenos em diversas formulações químicas. Estas ferramentas são testadas de forma empírica, e o número de ferramentas que encontrou utilidade prática é pequeno. O grande desafio é tornar estas ferramentas aplicáveis ao ser humano. Este desafio, por um lado, tem um componente biotecnológico; que pressupõe a formação de novos profissionais capazes de manipular artificialmente o sistema imune. E por outro lado, tem um componente difícil de vencer, que é a nossa falta de conhecimento sobre imunologia humana. As variáveis importantes que regulam a localização e persistência do antígeno, sua associação com as subpopulações mais eficientes de células dendríticas, a persistência da memória de anticorpos e de células T, não são conhecidas adequadamente. Além da dificuldade tecnológica, a dificuldade de criar uma vacina eficaz reflete também a falta de conhecimento dos mecanismos básicos de doença. Seja esta doença infecciosa, autoimune ou neoplásica.  

Nelson Vaz

“Você ainda bate em sua mulher?” Frases como esta mostram que as perguntas delimitam o espaço das respostas. Apontar as perguntas importantes da imunologia delimita como respondedor vê seu campo de atuação, suas carências e sua importância. A imunologia nasceu na medicina e ainda é nutrida por um cordão umbilical que vem da indústria farmacêutica, ainda busca as “balas mágicas” de Ehrlich. As perguntas atuais são versões das perguntas fundadoras:  Como compatibilizar a delicada especificidade das respostas imunes com uma verstilidade que parece ilimitada? Como  inventar vacinas anti-infecciosas? Como surge o horror autotoxicus? 

Minhas três questões são, na verdade, versões de uma única pergunta: “O que mantém oculta a outra face da imunologia?” A imunologia usual é “cognitiva”, trata o corpo como um “respondedor” e a atividade imunológica como um estranhamento (Vaz, 1981). Isto  a mantém isolada e alheia aos debates atuais sobre a teoria evolutiva e a biologia do desenvolvimento? (Mazur, 2009; Pigliucci and Müller, 2010). 

Três perguntas atuais que considero importantes seriam:

1) Qual a organização do sistema imune e quais são seus limites com o organismo?

2) Qual o papel de expansões oligoclonais na geração da imunopatologia?

3) Há explicações alternativas para a eficácia de vacinas anti-infecciosas?

(Pordeus et al., 2009)

Ehrlich se equivocou quando imaginou que o corpo evita formar auto-anticorpos - seu horror autotoxicus -  porque a maioria (todas?) das imunoglobulinas naturais  são “auto-anticorpos” (Coutinho, Kazatchkine, Avrameas,1995). Burnet errou duplamente: ao conceber a “tolerância natural” (auto-tolerância) e ao propor uma origem aleatória (mutacional) para a atividade imunológica, porque as imunoglobulinas naturais se organizam em padrões definidos e robustamente estáveis (Vasconcellos et al., 1998; Madi et al., 2009; Fattal et al., 2010) e surgem independentemente do contato com antígenos (Bos et al., 1986; Haury et al., 1996). 

Não surpreende, portanto, que doenças consideradas autoimunes, como a diabete tipo-1 em camundongos NOD não sejam “autoimunes” porque dependem de defeitos mais gerais no desenvovimento, que alteram, além do pâncreas, a cóclea (NOD são surdos) e outros órgãos (Lonyai et al., 2009). Começamos a vislumbrar mecanismos sistêmicos de doenças, A retinopatia da diabete tipo-2 depente de uma neuropatia da medula óssea e de alterações do ritmo circadiano (Busik et al., 2009). Um modelo murino da doença de Crohn depende da conjunção de 4 fatores (Cadwell et al., 2010).

A imunologia precisa renascer. As velhas idéias no esquema estímulo/resposta não nos servem mais e, neste esquema, a “regulação” é uma resposta regulatória que demanda regulação. A atividade imunológica não é “cognitiva”; o reconhecimento específico e a memória imunológica são conceitos que atrapalham e protelam uma revolução que gosto de ver como iminente (Vaz, 2009).

Bibliografia

Bos, N.A. et al. (1986) 'Background' Ig-secreting cells in pregnant germfree mice fed a chemically defined ultrafiltered diet. J Reprod Immunol 9, 237-46. 

Busik, J.V. et al. (2009) Diabetic retinopathy is associated with bone marrow neuropathy and a depressed peripheral clock. J Exp Med 206, 2897-2906. 

Cadwell, K. et al. (2010) Virus-Plus-Susceptibility Gene Interaction Determines Crohn’s Disease Gene Atg16L1 Phenotypes in Intestine. Cell 141, 1135–1145.   

Coutinho, A., Kazatchkine, M.D. and Avrameas, S. (1995) Natural autoantibodies. Curr Opin Immunol 7, 812-8.  

Fattal, I. et al.(2010) An antibody profile of systemic lupus erythematosus detected by antigen microarray. Immunology.   

Haury, M. et al. (1997) The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact. Eur J Immunol 27, 1557-63.  

Lonyai, A. et al. (2008) Fetal Hox11 expression patterns predict defective target organs: a novel link between developmental biology and autoimmunity. Immunology and Cell Biology 86, 301–309.  

Madi, A. et al. (2009) Organization of the autoantibody repertoire in healthy newborns and adults revealed by system level informatics of antigen microarray data. PNAS 106, 14484-14489. 

Mazur, S. (2009) The Altenberg16: An Exposé of the Evolution Industry. North Atlantic Books, Berkeley CA.

Pigliucci, M. and Müller, G.D. (2010) Evolution. The Extended Synthesis. MIT Press, Cambridge, Mass.

Pordeus, V., et al. (2009) Immunopathology and oligoclonal T cell expansions. Observations in immunodeficiency, infections, allergy and autoimmune diseases. Current Trends in Immunology 10, 21-29.   

Vasconcellos, R. et al. (1998) Genetic control of natural antibody repertoires: I. IgH, MHC and TCR beta loci. Eur J Immunol 28, 1104-15.

Vaz, N. (1981) A face oculta da memória imunológica. 

Ciência e Cultura 33 (11): 1445-1447.   

Vaz , N.M. (2009) Fisiopatologia da atividade imunológica. 

Neurociências 5, 233-238.   

 

Barral: Em viagem, Vera foi muito gentil em enviar as perguntas, mesmo sem possibilidade de escrever mais sobre elas. Veja abaixo:

Vera Calich

- Os conhecimento fundamentais em Imunologia parecem estar resolvidos, apesar de haver detalhes e situações que merecem sempre ser melhor esclarecidos.

- Parece objetivo do século 19, mas o assunto "Vacinas" parece que será resolvido somente no próximo milênio.

-A Imunologia merece ser agora estuda em sua interação com outras disciplinas como a Neurologia, Endocrinologia, Ontogenia, Filogenia  e etc.

Thiago Carvalho & Antonio Coutinho

1) The evolution of tolerance in immune systems with somatically generated diversity. Now that we know of at least two such systems, the jawed and jawless ISs, the question may be approached from a comparative perspective. We ought to use this perspective to study the ontogenic “learning” of self x non self discrimination, as well as some of the assumptions we currently make about tolerance, such as the co-evolution of two types of Variable-region recognition systems, one that is “stable” (TCR repertoire), and one that further evolves somatically by hyper-mutation (Ig repertoire). Interestingly, while evolutionary acquisition of Rags (necessary for both) seems to have been recent (in jawed vertebrates) AID-dependent processes are much older, but exclusively used by one. 

2) An old but fundamental question, relates to the mechanisms of selection of naturally activated cells (self, resident flora, maternal Igs etc.). An associated question is the developmental “switch” in B cell lineages, particularly in terms of repertoire selection. Do TLRs, NODs and other “innate receptors” play a role in this? Do they cross-react with natural Igs on the surface of the developing B cell in the fetal/perinatal period. Harder to approach, even conceptually, is the issue on the specificities that may have been selected in evolutionary time, and then integrated in to this developmental program, which at the limit (as in shark fused germ-line Ig domains) would involve some very interesting heterochrony. 

3) The outstanding failure of immunology in what concerns “applied” science is still the inability to efficiently manage the antigen specific immune system. Essentially all our serious limitations in autoimmune disease (most obvious in what concerns the “targeting of disease”), allergy and chronic infection, owe to this inability... while most immunologists currently navigate in a sea of Th17, NODs, Il-23 and other non-clonal components, which do not determine the essence of the processes.

Other smaller issues:

1) Is the peripheral dominant tolerance program a derivative of mucosal immunity? This is an issue of pre-adaptation in the evolutionary sense.

2) The bases for “clonal dominance” in most immune responses. 

3) Do regulatory T cells play a role in establishing and maintaining efficient immunological memory? (The immunological bases of memory are still not solved). 

4) The mechanisms that ensure stability of natural antibody repertoires. 

Das contribuições em 2007:

Texto de Veronica Coelho:

"Há três atrás, organizamos as Newsletters para o 13⁰ Congresso Internacional de Imunologia, no Rio de Janeiro, ImmunoRio2007. Elas foram postadas no site do congresso ao longo de um ano, até a data do congresso, e continham dados curriculares dos palestrantes do congresso e uma entrevista com perguntas sobre a sua trajetória científica. 

Depois do congresso, considerando a riqueza daquele material, resolvemos transformar as Newsletters em um livro e publicamos: ImmunoRio2007 Newsletters: science and scientists (Editors: Verônica Coelho, Beatriz Stolf e Georgia Porto, Editora Manole, 2008), que foi distribuído a cientistas, alunos, laboratórios e institutos de pesquisa em Imunologia, em todo mundo. Trago aqui esta lembrança, justamente, porque uma das perguntas era a mesma que estamos trazendo, agora, para discussão no nosso blog da SBI. Perguntas importantes na imunologia...

Quero, ainda, compartilhar com vocês, uma discussão interessante que aconteceu, na ocasião, em relação a esta pergunta, levantada pelo cientista Ralph Steinman, importante cientista que descreveu e estuda as células dendríticas. Elaboramos a pergunta, na sua primeira versão, indagando sobre que perguntas ele ou ela considerava “mais desafiadoras” para serem respondidas na imunologia.  

Steinman argumentou ser muito categórico qualificar as perguntas de “mais desafiadoras” (mesmo que na pergunta tivesse claro que era: “em sua opinião”) e seria mais democrático pedir que o pesquisador apontasse perguntas que considerava “especialmente desafiadoras”.  Parece uma sutileza, mas tem um sentido sim. Esta seleção, com certeza, depende muito dos principais interesses do cientista e das inquietudes e desafios que povoam a sua mente.  Daí, ser tão interessante, a meu ver, ler, através dessas perguntas, as inquietudes e as curiosidades dos cientistas do nosso tempo, na imunologia. "

Jorge Kalil

Is it possible to have an effective immune response against cancer cells?

Anna Carla Goldberg

How to deal with the immense variety of molecules involved in signaling, effector functions of immune cells and interaction with other cells, ultimately dissecting pathways in health and disease.

Luiz Vicente Rizzo

Tolerance, always. How does it really works? 

Ricardo T. Gazzinelli

What are the molecular steps by which innate immune receptors recognize microbial components and their role in microbial infections? How to induce a balanced and effective protective immune response and long term immunological memory by vaccination? What are the mechanisms that control excessive and often deleterious immune responses observed during infectious and autoimmune diseases?

Luiza Guilherme

The connection with genetic predisposition and the mechanisms involved with autoimmune diseases