Em trabalho
recente de Beaulieu et al., publicado
na revista Nature Immunology, foi demostrado
que o Zbtb32, um dos membros da
família de fatores de transcrição BTB-ZF, e o Blimp-1 (os quais são responsáveis pela regulação na proliferação e
atividade funcional de linfócitos T e B), também estão envolvidos no processo
de proliferação das células NK durante a infecção viral. Essa nova descoberta coloca
as células NK em estreita semelhança com as células T.
Trabalhos
anteriores demonstraram características similares das células NK e os linfócitos
T. Assim, em estudo realizado por Chalifour et al., 2009, foi demostrado
que, durante o processo de desenvolvimento das NK, as células são educadas para
reconhecer o MHC-I próprio e, dessa maneira, não são ativadas durante o
processo de interação com essa molécula na periferia. Outras características
similares entre células NK e linfócitos T incluem o processo de ativação, sendo
que, igual que aos linfócitos T, as células NK também são ativadas e proliferam
em resposta a um antígeno específico (primeiro sinal). Além disso, as células
NK também precisam de citocinas para exercer sua função efectora (terceiro
sinal). Nesse contexto, será que o sinal de ativação das NK também envolve a
ativação de fatores de transcrição como o Bcl6
que são observados em linfócitos T? Beaulieu
e colaboradores mostraram que durante a infecção de camundongos com o
citamegalovirus murino (MCMV sigla do inglês), as células NK Ly49H+ (específicas
para o MCMV) apresentavam um aumento na expressão do gene Zbtb32
(fator de transcrição da
família do Bcl6). Eles
verificaram que animais knockout para esse
gene, Zbtb32-/-, apresentaram uma taxa de sobrevivência menor do que os
animais selvagens, quando infectados com o MCMV. No entanto a atividade funcional e a maturação das células
NK Zbtb32-/- Ly49H+ não
estavam alteradas.
Quais seriam então os motivos pelos
quais a ausência desse gene, nas células NK Ly49H+, diminuiria a
sobrevivência dos animais infectados com o MCMV? Em células T e B, essa família
de genes ao qual o Zbtb32 pertence controlam a diferenciação e proliferação dessas células (Martins et al., 2006; Yoshida et al., 2006). Além
disso, eles regulam a atividade funcional das células NKT. Dessa forma, os pesquisadores resolveram investigar os
processos de proliferação, apoptose e sobrevivência dessas células frente à
infecção específica com o MCMV. Eles verificaram que as células NK Zbtb32-/- Ly49H+ não
conseguem proliferar em resposta a infecção com o MCMV, enquanto que os
processos de sobrevivência e morte não estão alterados. Assim, esse gene é
essencial para a proliferação das células NK Ly49H+. Mas quais
estímulos estariam favorecendo a ativação do Zbtb32? Seriam os antígenos virais, o ambiente inflamatório ou
ambos? Em células NK knockout para o receptor das citocinas IFN-α,
IL-12 e IL-18, a ativação do Zbtb32 é
comprometida, enquanto que a ativação do receptor Ly49H+ somente
não ativa a expressão do gene. Dessa
forma, as citocinas do ambiente inflamatório são necessárias e suficientes para
a proliferação das células NK. Assim, será que existe algum fator de
transcrição downstream dos receptores
de citocinas envolvido na ativação do Zbtb32?
Os pesquisadores verificaram que o fator de transcrição STAT-4 liga-se a região
promotora do gene Zbtb32 ativando-o e
levando a sua transcrição.
Por último, restava esclarecer como a
ativação de Zbtb32 controla a
proliferação. Kallies et al. 2011, mostraram que o fator de
transcrição Blimp-1 inibe a
proliferação de células T e NK e que a proteína Bcl-6, um membro da família do Zbtb32,
tem um papel antagônico ao do Blimp-1
em células B e T. Dessa
forma, em virtude da semelhança entre Zbtb32
e Bcl-6, os pesquisadores hipotetizaram
que as células NK Zbtb32-/- e Blimp-1-/- restaurariam a sua proliferação, o que
foi confirmado. Em conclusão, o trabalho de Beaulieu e colaboradores mostra
que o Zbtb32 promove a proliferação
das células NK por antagonizar com o Blimp-1,
mostrando mais uma semelhança no controle da proliferação entre as células NK e
as células T (Figura 1).
Figura 1: De modo semelhante ao que acontece nos linfócitos
T, os fatores de transcrição Zbtb32 e
Blimp-1 controlam a proliferação e
função efetora de células NK, respectivamente. (a) As células NK
expressam os genes que codificam as moléculas
com funções efetoras antes de encontrar o antígeno. Blimp-1 promove (→) a diferenciação de célula efetoras e inibe (⊥) a proliferação, ao passo que Zbtb32 inibe a expressão de Blimp-1. Como a expressão de Zbtb32 é estimulada pelas citocinas inflamatórias IL-12, IL-18 e IFN-α, o Zbtb32 regula a expressão de Blimp-1 para permitir a expansão da população de células NK em contextos inflamatórios. (b) Para os linfócitos, a expressão máxima de genes que codificam moléculas efetoras é tipicamente dependente de Blimp-1, após a proliferação induzida pelo antígeno. Blimp-1 reprime a expressão do Zbtb32 favorecendo, dessa forma, a função efetora (Adaptado de Crott et al., 2010).
com funções efetoras antes de encontrar o antígeno. Blimp-1 promove (→) a diferenciação de célula efetoras e inibe (⊥) a proliferação, ao passo que Zbtb32 inibe a expressão de Blimp-1. Como a expressão de Zbtb32 é estimulada pelas citocinas inflamatórias IL-12, IL-18 e IFN-α, o Zbtb32 regula a expressão de Blimp-1 para permitir a expansão da população de células NK em contextos inflamatórios. (b) Para os linfócitos, a expressão máxima de genes que codificam moléculas efetoras é tipicamente dependente de Blimp-1, após a proliferação induzida pelo antígeno. Blimp-1 reprime a expressão do Zbtb32 favorecendo, dessa forma, a função efetora (Adaptado de Crott et al., 2010).
Post de Annie
Piñeros e Micássio Fernandes (Doutorandos IBA-FMRP-USP)
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