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quinta-feira, 29 de setembro de 2011

CSF-1 regula densidade de macrófagos na ausência de inflamação

Ainda não compreendemos totalmente como macrófagos e células dendríticas mantém-se em diferentes tecidos do nosso corpo para que a homeostase seja alcançada. Um dos entraves para a realização de estratégias experimentais com a finalidade de se definir mecanismos detalhados para este processo é a velocidade com que as células são substituídas em condições fisiológicas, além dos diversos efeitos que citocinas exercem sobre a produção e distribuição destas células.

Pensando nestes obstáculos, Tagliani e colaboradores sugeriram que o útero durante a gravidez poderia ser um modelo fisiológico e robusto para a caracterização da dinâmica de macrófagos e DCs.

Utilizando técnicas de dissecção das diferentes camadas uterinas, os pesquisadores conseguiram com sucesso identificar subpopulações celulares e suas densidades por citometria de fluxo. No inicio da gestação, subpopulações de DCs e macrófagos distribuem-se igualmente no miométrio e endométrio, no entanto, com sua evolução, foi observado uma rápida expansão em segmentos específicos do miométrio importantes para fases específicas da gestação. Os dados obtidos pelos autores indicam que durante o crescimento do endométrio, tanto monócitos Ly6Chi quanto pré-DCs são rapidamente recrutados da circulação. Eles ainda argumentam que o miométrio, durante a gravidez, é o único órgão não linfóide capaz de recrutar monócitos Ly6Chi e pré-DCs circulantes na ausência de inflamação.



O estudo ainda mostra que o fator estimulador de colônia 1 (CSF-1) age no miométrio durante a gravidez estimulando a proliferação in situ de macrófagos e recrutando monócitos circulantes, favorecendo assim a expansão tecidual destas células. Apensar da ausência de inflamação, o recrutamento de monócitos Ly6Chi foi dependente da interação CCR2-CCL2, sendo esta possível em função da produção de CCL2 por macrófagos miometriais após ação direta do CSF-1. Já o extravasamento das DCs foi independente de CCR2, mas desencadeado por CSF-1.

CFS-1 passa então a ter um papel central na regulação da dinâmica de monócitos e DCs durante condições homeostáticas.

Tagliani E, Shi C, Nancy P, Tay CS, Pamer EG, Erlebacher A. Coordinate regulation of tissue macrophage and dendritic cell population dynamics by CSF-1. J Exp Med. 2011 Aug 29;208(9):1901-16.

quarta-feira, 28 de setembro de 2011

Seria a inflamação parte da solução, e não do problema?

Ao longo dos últimos anos vem ficando cada vez mais claro que um estado de inflamação crônico de baixa intensidade é crucial para a patogênese da obesidade e de várias desordens metabólicas como a resistência a insulina. Humanos e camundongos obesos apresentam inflamação crônica, e o bloqueio de diversas vias inflamatórias gera uma melhora funcional da insulina e reduz a patogênese metabólica.

Já foi demonstrado que o aumento da extensão do tecido adiposo promove este estado de inflamação crônica de baixa intensidade na obesidade (Hotamisligil & Erbay 2008, Nature Rev Immunol). Além disso, já se sabe que esta expansão do tecido adiposo, caracterizada pelo aumento dos adipócitos, é quem comanda a grande infiltração de macrófagos no tecido adiposo (Odegaard & Chawla 2008, Nature Clin Prct Endocr Met). Assim, o aumento desse ambiente inflamatório contribui para a produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-1 beta e IL-18. Vários ótimos artigos tem sido publicados demonstrando que o inflamasoma é um fator crucial na indução e manutenção de doenças como diabetes tipo 2 (Master et al. 2011, Science Transl Med), obesidade (Horng & Hotamisligil 2011, Nature Med) e resistência a insulina (Stienstra et al 2011, PNAS).

Entretanto, indo contra a esta visão compartilhada por vários grupos por longa data, pesquisadores da Harvard Medical School reportaram 2 novas proteínas ativadas pela inflamação, que são na verdade cruciais para a manutenção dos níveis de açúcar no sangue, e além disso a indução do aumento da atividade destas proteínas pode normalizar os níveis de açúcar sanguíneo em camundongos obesos com obesidade severa. O estudo foi publicado na Nature Medicine deste mês de Setembro. O pesquisador que comandou o estudo, Dr. Umut Ozcan, disse em entrevista que este achado é completamente contrário ao dogma geral no estudo da diabetes em que se acreditava que o estado de inflamação crônica de baixa intensidade na obesidade causa a resistência a insulina e a diabetes tipo 2. O pesquisador finaliza dizendo que por 20 anos a inflamação tem sido considerada prejudicial neste contexto, mas na verdade ela é benéfica.

O grupo do Dr. Ozcan tem demonstrado previamente que a obesidade gera estresse no retículo endoplasmático, e assim prejudica a resposta à insulina na manutenção apropriada dos níveis de glicose e se torna fator chave que liga a obesidade e diabetes tipo 2. De fato, a descoberta do estresse do retículo endoplasmático como um mecanismo central que liga o estresse metabólico à resistência a insulina/diabetes tipo 2, bem como os mecanismos envolvidos neste processo, é foco de estudo de outro grupo de pesquisadores da Harvard liderado pelo Dr. Gokhan Hotamisligil, que é mundialmente conhecido pelas suas contribuições neste tema.

A nova e controversa visão de que a inflamação pode ser benéfica neste contexto de obesidade/resistência a insulina/diabetes tipo2 veio com a publicação de alguns artigos pelo grupo do Dr. Ozcan que demonstrou que uma proteínas chamada XBP1 que diminui o estresse no retículo endoplasmático, não está funcional em camundongos obesos. Em seguida, eles demonstraram que a ativação artificial da XBP1 no fígado normaliza os níveis de açúcar sanguíneos em camundongos obesos, resistentes à insulina e com diabetes tipo 2, bem como em camundongos magros deficientes em insulina, com diabetes tipo 1). O último artigo do grupo mostra que uma segunda proteína ativada por sinais inflamatórios, a p38MAPK, quimicamente altera a XBP1 aumentando a sua atividade, e que sem tais alterações XBP1 não pode ajudar a manter os níveis de açúcar no sangue normais. O estudo mostra ainda que camundongos obesos apresentam uma redução da atividade da p38MAPK, e que a re-ativação da p38MAPK no fígado reduz o estresse no rretículo endoplasmático, aumenta a sensibilidade à insulina e a tolerância a glicose, e significativamente reduz os níveis de glicose sanguíneos.

Este estudo sugere um novo modelo para o entendimento da diabetes tipo 2, no qual a obesidade poderia interferir na habilidade das células em responder aos sinais inflamatórios, ou seja, a inflamação, neste caso, seria benéfica.

Fica aí o que pode ser mais uma importante mudança de paradigma no estudo do papel da inflamação na obesidade, resistência a insulina e diabetes tipo 2.


Hotamisligil GS, Erbay E (2008) Nutrient sensing and inflammation in metabolic diseases. Nat Rev Immunol 8:923e934.

Jager J, Grémeaux T, Cormont M, Le Marchand-Brustel Y, Tanti JF (2007) Interleukin-1beta-induced insulin resistance in adipocytes through down-regulation of insulin receptor substrate-1 expression. Endocrinology 148:241e251.

Kaser, A. et al. XBP1 links ER stress to intestinal inflammation and confers genetic risk for human inflammatory bowel disease. Cell 134, 743–756 (2008).

Lee et al. p38 MAPK-mediated regulation of Xbp1s is crucial for glucose homeostasis. Nat Med Sep 4: 1-11.

Odegaard JI, Chawla A (2008) Mechanisms of macrophage activation in obesity-induced insulin resistance. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 4:619e626.

Olefsky JM, Glass CK (2010) Macrophages, inflammation, and insulin resistance. Annu Rev Physiol 72:219e246.

Ozcan, L. et al. Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance. Cell Metab. 9, 35–51 (2009).

Ozcan, U. et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science 313, 1137–1140 (2006).

Ozcan, U. et al. Endoplasmic reticulum stress links obesity, insulin action, and type 2 diabetes. Science 306, 457–461 (2004).

Shoelson SE, Herrero L, Naaz A (2007) Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology 132:2169e2180.

Stientra et al. 2011. Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance. PNAS, September 13, vol 108: 15324e15329

Tiffany Horng & Gökhan S Hotamisligil (2011). Linking the inflammasome to obesity-related disease. Nat Med Feb;17(2):164-5.

Weisberg SP, et al. (2003) Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 112:1796e1808.

Xu H, et al. (2003) Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance. J Clin Invest 112:1821e1830.

terça-feira, 27 de setembro de 2011

SBI na Rede - Setembro 2011

Está no ar o SBI na Rede de setembro (aqui).

Por Flávia Raquel F Nascimento, professora da Universidade Federal do Maranhão (Laboratório de Imunofisiologia, Departamento de Patologia)

Por Hernandez Moura Silva, Pós-doutorando do Laboratório de Imunologia (InCor/FMUSP)




Por Lorena Bavia, Doutoranda do Departamento de Imunologia (ICB/USP)

Entrevistas ImunoFoz2011 - Cristina Bonorino

SBlogI entrevista:


Dra. Cristina B. C. Bonorino
PUC-RS, Porto Alegre, Brasil





SBlogI - Sobre o que falará no SBI 2011?
Bonorino, C.B.C. - Sobre uma descoberta interessante que fizemos – um receptor de neuropeptideo que também funciona como receptor quimiotático para neutrófilos – o gastrin releasing peptide receptor.

SBlogI - Qual o principal aspecto que será ressaltado?
Bonorino, C.B.C. - A novidade do achado. E, nós mapeamos as rotas de sinalização envolvidas na quimiotaxia que usa esse receptor.
SBlogI - Qual a importância deste achado?
Bonorino, C.B.C. - Esse pode ser um mecanismo que conecta o estresse psicológico com agravamento da resposta imune – por exemplo, agudização de artrite, uma vez que o GRP é superexpresso no liquido sinovial de pacientes com artrite.

SBlogI - Quais as perspectivas neste tema?
Bonorino, C.B.C. - Antagonistas do receptor ou do ligante podem ser usados para manejar inflamação e/ou metástase tumoral uma vez que tumores superexpressam esse receptor.

SBlogI - Quais os desafios nesta área? Há controvérsias? Hipóteses oponentes?
Bonorino, C.B.C. - Outra novidade – este é um GPCR que não usa Galfai, mas Galfaq – e isso nunca foi observado. Existem receptores quimiotáticos que usam Gq, mas precisam também de Gi na sinalização. A migração induzida pelo GRP não parece necessitar de Gi. Então podemos estar inaugurando toda uma nova rota de quimiotaxia. Mas isso precisa ser investigado mais a fundo.

SBlogI - Sugere alguma leitura preparatória?
Bonorino, C.B.C. - Ler sobre migração de neutrófilos, sobre sinalização por proteína G, e sobre neuropeptídeos.

segunda-feira, 26 de setembro de 2011

Células T inteligentes?


Pros fãs de neuroimuno, acaba de sair mais um trabalho de um dos grandes proponentes do envolvimento do sistema nervoso no controle da resposta imune, o norte-americano Kevin Tracey, pesquisador do Feinstein Institute for Medical Research em Long Island, estado de Nova York.


Sabe-se que a estimulação do nervo vago inibe a produção de TNF e outras citocinas inflamatórias por macrófagos do baço, em um circuito que é conhecido como o “reflexo inflamatório”. Esse reflexo requer a liberação de acetilcolina e a sua interação com o receptor nicotínico (nAChR), presente nesses macrófagos. O problema com esse sistema é que os neuronios presentes no baço são do tipo adrenérgico e não colinérgico, e portanto liberam norepinefrina e não acetilcolina.


Aí é que entra o trabalho publicado por Tracey e colegas na Science na semana passada. Eles descobriram uma pequena população de células T CD4 de memória (cerca de 10% dessa população) que expressa GFP sob controle do promotor da colina acetiltransferase (ChAT), uma das enzimas envolvidas na produção de acetilcolina. Na ausência dessas células (por exemplo, em camundongos nude) o reflexo inflamatório é eliminado, e a produção de TNF aumenta em vez de diminuir após estimulação do vago.


Os autores propõe um mecanismo pelo qual os neurônios do baço formam sinapses com as células CD4 e, via liberação de epinefrina que se liga a receptores beta-adrenérgicos nas CD4, fazem com que estas produzam a acetilcolina necessária para o reflexo inflamatório, e até mostram imagens dessas supostas sinapses entre neurônios e esses linfócitos T.


Mais um passo numa área que promete dar o que falar nos próximos anos.

Oportunidades de bolsas e fomento


Fundação Oswaldo Cruz
Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz
Vice-diretoria de Pesquisas e Desenvolvimento Tecnológico

Oportunidades Vigentes

Bolsa CNPq de Estágio Sênior no Exterior (ESN)

A bolsa CNPq de Estágio Sênior no exterior (ESN) tem o objetivo de propiciar ao pesquisador o desenvolvimento de projeto de pesquisa ou parte dele em instituição estrangeira de competência internacionalmente reconhecida.
Data Limite: Até 29 de setembro de 2011.Home Page: http://www.cnpq.br/normas/rn_07_021_anexo1.htm


Bolsa CNPq de Pesquisador Visitante (PV)

A bolsa de Pesquisador Visitante (PV) visa possibilitar ao pesquisador brasileiro ou estrangeiro, de reconhecida liderança científica, a colaboração com grupos de pesquisa emergentes ou consolidados, para o desenvolvimento de linhas de pesquisa ou desenvolvimento tecnológico consideradas relevantes pelo Comitê de Assessoramento da área respectiva e pela Diretoria do CNPq.
Data Limite: Até 29 de setembro de 2011.Home Page: http://www.cnpq.br/normas/rn_06_016_anexo3.htm


Bolsa CNPq de Pós-Doutorado Sênior (PDS)

A bolsa CNPq de Pós-Doutorado Sênior (PDS) possibilita, no país, a consolidação e atualização dos conhecimentos e/ou o redirecionamento da linha de pesquisa do candidato. Isto será feito por meio de estágio e desenvolvimento de projetos de pesquisa junto a grupos e instituições de reconhecido nível de excelência na área de especialização do candidato.
Data Limite: Até 29 de setembro de 2011.Home Page: http://www.cnpq.br/normas/rn_06_016_anexo5.htm


Edital MCT/CNPq/Finep nº 04/2011 - Apoio à Realização de Eventos Relacionados à Ciência, Tecnologia e Inovação

Edital MCT/CNPq/Finep nº 04/2011 tem por objetivo selecionar propostas para apoio financeiro a projetos que visem contribuir significativamente para o desenvolvimento científico e tecnológico do País, apoiando a realização, no Brasil, de congressos, simpósios, workshops, seminários, ciclos de conferências e outros eventos similares, de abrangência nacional ou internacional, relacionados necessariamente à ciência, tecnologia e inovação, que venham a ocorrer no período de 1º de julho de 2011 a 30 de junho de 2012.
Data Limite: Cronograma 2: Eventos a serem realizados entre 01/01/2012 a 30/06/2012: até 3 de outubro de 2011.Home Page: http://www.cnpq.br/editais/ct/2011/004.htm


Chamada Pública MCTI/CNPq/MEC/Capes - Ação Transversal nº 06/2011 - Casadinho/Procad

Chamada Pública MCTI/CNPq/MEC/Capes-Ação Transversal nº 6/2011 - Casadinho/Procad visa apoiar projetos conjuntos de pesquisa que busquem promover o fortalecimento e a consolidação de Programas de Pós-Graduação stricto sensu e estimulem a formação pós-graduada e a mobilidade docente e discente por meio da cooperação inter e/ou intra-regional entre grupos de pesquisa de qualquer região do país vinculados a Programas de Pós-Graduação não consolidados e Programas consolidados de instituições nacionais de ensino superior e/ou de pesquisa.
Data Limite: As propostas devem ser submetidas até o dia 4 de novembro de 2011.Home Page: http://www.cnpq.br/editais/ct/2011/006_casadinho.htm


Chamada MCTI/CNPq nº 21/2011 - Projetos Conjuntos de P, D&I em Nanotecnologia no Âmbito da Cooperação Internacional Brasil-México

Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI) e o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) tornam pública a Chamada MCTI/CNPq nº 21/2011, que tem por objetivo selecionar propostas para apoio financeiro a projetos conjuntos de pesquisa, desenvolvimento e inovação no âmbito da Cooperação Científica e Tecnológica entre a República Federativa do Brasil e dos Estados Unidos Mexicanos em Nanotecnologia que visem contribuir significativamente para o desenvolvimento científico, tecnológico e inovação do País. 

O apoio se dará exclusivamente a projetos de pesquisa, desenvolvimento e inovação desenvolvidos em parceria com pesquisadores mexicanos ou grupos de pesquisa sediados nos Estados Unidos Mexicanos, nas linhas de interesse identificadas abaixo:
1.       Agronegócio;
2.       Eletrônica;
3.       Energia;
4.       Materiais;
5.       Meio ambiente;
6.       Nanobiotecnologia;
7.       Saúde;
8.       Sensores e/ou reguladores e seus impactos.
Data Limite: Até 3 de novembro de 2011.Home Page: http://www.cnpq.br/editais/ct/2011/021.htm


Auxílios de Curta Duração: Auxílio Participação em Eventos Científicos (AVG)

O objetivo do programa de Auxílio Participação em Eventos Científicos (AVG) é apoiar a participação de pesquisador com desempenho destacado em sua área de atuação em eventos científicos no exterior, tais como:
1.       Congressos e similares;
2.       Intercâmbio científico ou tecnológico;
3.       Visitas de curta duração, para aquisição de conhecimentos específicos e necessários ao desenvolvimento da pesquisa científica ou tecnológica.
Data Limite: A solicitação para o auxílio exige um prazo de 90 dias antes do início da atividade ou evento. Home Page: http://www.cnpq.br/normas/rn_06_015_anexo2.htm


Edital Capes DRI/CGBE nº 73/2010 - Programa de Apoio à Participação em Eventos no Exterior (Paex): Processos Seletivos em 2011

A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes) concede um auxílio financeiro para a apresentação de trabalhos de professores e pesquisadores, em eventos no exterior, com vistas a propiciar a visibilidade internacional da produção científica, tecnológica e cultural geradas no país.
O apoio consiste em auxílio-deslocamento, que se destina a contribuir com despesas com o traslado de ida e volta do país aonde será realizado evento científico, indicado na inscrição e aprovado pela Capes, considerando o trecho: Brasil/Exterior/Brasil. O valor do auxílio será estabelecido pela Capes de acordo com a localização geográfica do evento.
As normas do Edital Capes DRI/CGBE nº 73/2010 são aplicáveis aos processos seletivos do exercício de 2011.
Data Limite:O candidato deve inscrever-se e enviar toda a documentação complementar, exclusivamente via internet, até as 20h do último dia para inscrição, horário de Brasília. Os pedidos seguirão o calendário abaixo:
Inscrição
Período do evento
Resultado
1º a 30 de setembro            
1º a 31 de janeiro
30 de novembro         
1º a 31 de outubro
1º a 28 de fevereiro        
31 de dezembro
1º a 30 de novembro
1º a 31 de março
31 de janeiro
1º a 31 de dezembro
1º a 30 de abril
28 de fevereiro


From Targets to Novel Drugs Initiative

The Bayer's mission is to provide new treatment options for diseases with high unmet medical need. Bayer is committed to innovation and to translating ideas from basic research into novel drugs. Bayer is dedicated to fostering collaborations with excellent academic groups and start-ups. In order to further pool expertise and to join forces for mutual benefit, Bayer Schering Pharma AG intends to support collaborative research projects on attractive, novel molecular targets in the fields ofOncologyCardiologyGynecology and In vivo Imaging
To promote this new approach, Bayer Schering Pharma AG intends to allocate grants for the further development of promising targets. With this initiative, Bayer Schering Pharma aims to encourage research on novel targets in areas of mutual interest. By combining expertise from industry and academia we intend to accelerate the transition from basic research to new promising treatment options.
Data Limite: The next submission deadline is September 30, 2011. Home Page: http://www.grants4targets.com/scripts/pages/en/index.php

Fomento e Infraestrutura em P&D
Coordenação de Pesquisas
Vice-Diretoria de Pesquisas e Desenvolvimento Tecnológico
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